Compresse film rivestite.
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ARICEPT è indicato per il trattamento sintomatico della
demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato.
Le speciali avvertenze e precauzioni per l’uso relative
a questa indicazione sono riportate nella Sezione 4.4.
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Adulti/Anziani
Il trattamento deve iniziare al dosaggio di 5 mg/die
(monosomministrazione giornaliera). ARICEPT deve essere assunto
per via orale alla sera, prima di coricarsi. Il dosaggio di 5
mg/die dovrà essere mantenuto per almeno un mese per poter
valutare le prime risposte cliniche al trattamento e consentire
il raggiungimento delle concentrazionisteady-state di
donepezil cloridrato. Dopo la valutazione clinica del trattamento
somministrato per un mese al dosaggio di 5 mg/die, la dose di
ARICEPT potrà essere portata a 10 mg/die
(monosomministrazione giornaliera). La massima dose giornaliera
raccomandata è di 10 mg/die. Dosaggi superiori a 10 mg/die
non sono stati ancora sperimentati nel corso di studi
clinici.
Quando la somministrazione del farmaco viene sospesa, si
osserva una graduale riduzione degli effetti benefici di ARICEPT.
Non vi sono prove di un effetto “rebound” in seguito
all’interruzione improvvisa della terapia.
Pazienti con compromissione della funzionalità
renale ed epatica
Il medesimo schema posologico può essere applicato ai
pazienti con compromissione della funzionalità renale e a
quelli con compromissione della funzionalità epatica di
grado lieve-moderato, perché la clearance di donepezil
cloridrato non viene modificata in questi pazienti.
Pazienti pediatrici
La somministrazione di ARICEPT nei pazienti pediatrici
è sconsigliata.
�
ARICEPT è controindicato nei pazienti con
ipersensibilità accertata verso donepezil cloridrato, i
derivati della piperidina oppure gli eccipienti contenuti nella
formulazione.
ARICEPT è controindicato durante la gravidanza.
�
Il trattamento deve essere avviato e controllato da un medico
esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di
Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in
conformità alle linee guida accettate (DSM IV, ICD 10). La
terapia con donepezil può essere avviata solo se è
disponibile una persona che assista il paziente e che controlli
regolarmente l'assunzione del farmaco. La terapia di mantenimento
può proseguire fino a quando esiste un beneficio
terapeutico per il paziente e� pertanto il beneficio clinico di
donepezil deve essere regolarmente rivalutato. Quando l'effetto
terapeutico non è più evidente deve essere presa in
considerazione la possibilità di interrompere il
trattamento. La risposta individuale al trattamento con donepezil
non può essere prevista. Non è stato valutato l'uso
di ARICEPT nei pazienti affetti da grave demenza di Alzheimer, da
altre forme di demenza o di compromissione della memoria (p.es.
deterioramento della funzione cognitiva correlato
all'età).����������������
�����������
Anestesia: ARICEPT, inibitore della
colinesterasi, può determinare nei pazienti sotto
anestesia un aumento del rilassamento muscolare simile a quello
determinato dalla succinilcolina.
Disturbi cardiovascolari: A causa della loro
azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono
avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (p.es.
bradicardia). L’effetto di questo meccanismo può
essere particolarmente rilevante nei pazienti con “malattia
del nodo del seno” o con altri disturbi della conduzione
cardiaca sopraventricolare, come blocco atrioventricolare o
senoatriale.
Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni. Quando
questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in
considerazione l’eventualità di blocco cardiaco o di
pause sinusali prolungate.
Disturbi gastrointestinali: I pazienti che sono
maggiormente a rischio per lo sviluppo di ulcera, per esempio
quelli con una storia pregressa di ulcera o quelli in terapia
concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS),
devono essere monitorati per l’insorgenza di eventuali
sintomi. Tuttavia, gli studi clinici condotti con ARICEPT non
hanno evidenziato, rispetto al placebo, un aumento di incidenza
degli episodi di ulcera peptica o di sanguinamento
gastrointestinale.
Disturbi genitourinari: I farmaci colinomimetici
possono causare ostruzione del flusso urinario; tuttavia
ciò non è stato osservato nel corso degli studi
clinici condotti con� ARICEPT.
Disturbi neurologici:Convulsioni: I
farmaci colinomimetici possono causare convulsioni generalizzate.
Tuttavia, i disturbi convulsivi possono essere una manifestazione
della Malattia di Alzheimer.
I farmaci colinomimetici possono peggiorare o causare sintomi
extrapiramidali.
Disturbi polmonari: A causa della loro azione
colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi dovrebbero
essere prescritti con cautela ai pazienti con una storia di asma
o di pneumopatia ostruttiva.
La somministrazione concomitante di ARICEPT con altri
inibitori della colinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema
colinergico, deve essere evitata.
�
L'esperienza clinica con donepezil è attualmente
limitata. Per questo motivo, non tutte le interazioni potrebbero
essere state rilevate. Il medico che prescrive donepezil deve
essere consapevole che la somministrazione del farmaco può
causare nuove interazioni ad oggi sconosciute.
Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono
nell’uomo il metabolismo di teofillina, warfarin,
cimetidina o digossina. Il metabolismo di donepezil cloridrato
non viene modificato dalla somministrazione concomitante di
digossina o cimetidina. Gli studiin vitro hanno
dimostrato che l’isoenzima 3A4 del citocromo P450, ed in
minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di
donepezil. Gli studi di interazione farmacologica condottiin
vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina,
rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il
metabolismo di donepezil.� Pertanto, questi ed altri inibitori
del CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina,� e gli
inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il
metabolismo di donepezil. In uno studio condotto su volontari
sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle
concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori
enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e
l'alcol, possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché
non si conosce l'entità di un effetto inibitorio o
induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni
farmacologiche deve essere effettuata con cura. Donepezil
cloridrato può interferire con i farmaci dotati di
attività anticolinergica. E’ inoltre possibile
un’attività sinergica con il trattamento
concomitante a base di farmaci come la succinilcolina, altri
bloccanti neuromuscolari o colinomimetici o con i beta-bloccanti
che agiscono sulla conduzione cardiaca.�
�
Gravidanza
Gli studi di teratogenicità condotti su ratte gravide e
coniglie gravide con dosi rispettivamente 80 e 50 volte superiori
alla dose massima utilizzata nell’uomo non hanno
evidenziato segni di un potenziale teratogeno. Tuttavia, nel
corso di uno studio condotto su ratte gravide con dosaggi
corrispondenti a circa 50 volte la dose massima raccomandata
nell’uomo, somministrati dal 17° giorno di gestazione
fino al 20° giorno post-partum, è stato osservato un
lieve incremento nel numero dei nati morti ed una lieve riduzione
del tasso di sopravvivenza dei ratti neonati nei primi 4 giorni
di vita. Quando il farmaco è stato somministrato ad un
dosaggio più basso, corrispondente a circa 15 volte la
dose massima raccomandata nell’uomo, non è stato
osservato nessun effetto.
ARICEPT non deve essere utilizzato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se donepezil cloridrato venga escreto nel
latte materno e non sono stati condotti studi clinici sulle donne
che allattano. Pertanto, le donne in trattamento con donepezil
devono evitare l'allattamento al seno.
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La Demenza di Alzheimer può compromettere la
capacità di guidare o di usare macchinari. Inoltre,
donepezil può causare affaticabilità, leggera
vertigine e crampi muscolari, soprattutto nella fase iniziale del
trattamento o quando si aumenta la posologia. Il medico curante
deve valutare costantemente la capacità dei pazienti
affetti dalla malattia di Alzheimer in trattamento con donepezil
di continuare a guidare o usare macchinari complessi.
�
Gli eventi avversi più comuni (incidenza ³5% e
frequenza doppia rispetto a quella riscontrata con placebo) sono
diarrea, crampi muscolari, affaticabilità, nausea, vomito
e insonnia.
Altri eventi avversi comunemente riportati (incidenza ³5%
e ³ placebo) sono mal di testa, dolore, incidenti,
raffreddori comuni, disturbi addominali e leggera vertigine.
Sono stati segnalati casi di sincope e bradicardia, � e
rari casi di� blocco senoatriale, blocco atrioventricolare e
convulsioni.
Raramente sono stati segnalati casi di disfunzione epatica,
inclusa epatite. Nei casi di disfunzione epatica ad eziologia
sconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione
del trattamento con ARICEPT.
Sono stati riportati sintomi psichiatrici tra cui
allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo che si sono
risolti con la riduzione della dose o con la sospensione del
trattamento. Sono stati inoltre segnalati casi di anoressia,
ulcera gastrica e duodenale ed emorragia gastrointestinale.
Raramente sono stati segnalati sintomi extrapiramidali.
Sono stati osservati alcuni minimi incrementi nelle
concentrazioni sieriche della creatinchinasi muscolare.
�
In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di
donepezil cloridrato somministrato a topi e ratti è stata
calcolata una dose letale media di farmaco pari a 45 mg/kg e 32
mg/kg rispettivamente; tale dose corrisponde a circa 225 e 160
volte la dose massima raccomandata nell’uomo, uguale a 10
mg/die.� Nel corso degli studi clinici condotti sugli animali
sono stati osservati i segni di una stimolazione colinergica
dose-correlata, tra i quali: riduzione dei movimenti spontanei,
posizione prona, deambulazione claudicante, lacrimazione,
convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione,
miosi, fascicolazione muscolare ed abbassamento della temperatura
corporea.
Il sovradosaggio con gli inibitori della colinesterasi
può causare crisi colinergiche caratterizzate da nausea
grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia,
ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni.
Esiste la possibilità di un aumento della debolezza
muscolare che, in presenza di un coinvolgimento della muscolatura
respiratoria, può esitare nel decesso del paziente.
Come per tutti i casi di sovradosaggio, è necessario
avvalersi di misure generali di supporto. Gli anticolinergici
terziari, come l'atropina, possono essere utilizzati quali
antidoto in caso di sovradosaggio di ARICEPT. Si raccomanda la
somministrazione di atropina solfato per via endovenosa alla dose
necessaria per ottenere l'effetto desiderato: una dose iniziale
da 1.0 a 2.0 mg E.V. con un aggiustamento dei dosaggi successivi
in base alla risposta clinica. Alterazioni delle risposte
pressorie e della frequenza cardiaca si sono verificate con altri
colinomimetici somministrati contemporaneamente agli
anticolinergici quaternari come il glicopirrolato. Non è
noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti vengano
eliminati per mezzo della dialisi (emodialisi, dialisi
peritoneale, o emofiltrazione).
�
Donepezil cloridrato è un inibitore specifico e
reversibile della acetilcolinesterasi, la� colinesterasi
maggiormente presente nel cervello. Donepezil cloridrato inibisce
questo enzima con una potenzain vitro pari a 1000 volte
quella della butirilcolinesterasi, enzima principalmente presente
al di fuori del sistema nervoso centrale.
Nei pazienti affetti dalla Demenza di Alzheimer che hanno
preso parte agli studi clinici, la somministrazione di dosi
singole di ARICEPT da 5 mg o 10 mg ha determinato
un’inibizione dell’attività
dell'aceticolinesterasi allosteady-state (misurata nelle
membrane degli eritrociti) uguale al 63,6% e al 77,3%
rispettivamente, quando rilevate dopo la somministrazione del
farmaco. E' stato osservato che l'inibizione
dell'acetilcolinesterasi (AChE) negli eritrociti in seguito
all'impiego di donepezil cloridrato è correlata alle
variazioni registrate dalla scala ADAS-cog, una scala sensibile
utilizzata per valutare specifici aspetti della funzione
cognitiva. La capacità di donepezil cloridrato di alterare
il decorso della patologia neurologica di base non è stata
studiata. Pertanto, non è possibile affermare che Aricept
possa in alcun modo modificare l’evoluzione della
malattia.
L’efficacia del trattamento con ARICEPT è stata
valutata in 4 studi clinici controllati verso placebo, di cui 2
della durata di 6 mesi e 2 della durata di 1 anno.
Negli studi clinici della durata di 6 mesi, alla conclusione
del trattamento con donepezil, è stata effettuata
un’analisi basata su una combinazione di 3 criteri di
efficacia:ADAS-Cog (scala per la misurazione della
performance cognitiva),Clinician Interview Based Impression
of Change with Caregiver Input (scala per la misurazione
delle funzioni globali) eActivities of Daily Living
Subscale dellaClinical Dementia Rating Scale (scala
per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle
attività domestiche, degli hobby e della cura
personale).
Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al
trattamento, tutti coloro che sono rientrati nei criteri qui di
seguito elencati:
Risposta =����� Miglioramento allaADAS-Cog di almeno 4
punti
����������������������� Nessun deterioramento alla
CIBIC
����������������������� Nessun deterioramento alla
Activities of Daily Living Subscale dellaClinical
Dementia Rating Scale
|
����������������������������� % di Risposta
|
|
Popolazione
“Intent to treat”
|
Popolazione valutabile
|
|
n=365
|
n=352
|
|
Gruppo Placebo
|
10%
|
10%
|
|
Gruppo Aricept 5 mg
|
18%*
|
18%*
|
|
Gruppo Aricept 10 mg
|
21%*
|
22%**
|
* p<0.05
**p<0.01
Aricept ha prodotto un aumento statisticamente
significativo e dose-dipendente della percentuale di pazienti che
sono stati giudicatiresponder al trattamento.
�
Assorbimento: I massimi livelli plasmatici
vengono raggiunti circa 3-4 ore dopo la somministrazione orale.
Le concentrazioni plasmatiche e l'area sotto la curva aumentano
proporzionalmente alla dose. L'emivita di eliminazione terminale
è di circa 70 ore e pertanto la somministrazione multipla
di singole dosi giornaliere consente un raggiungimento graduale�
dellosteady-state. Una concentrazione quasi
sovrapponibile alla concentrazionesteady-state viene
raggiunta entro 3 settimane dall'inizio della terapia. Una volta
raggiunto losteady-state, le concentrazioni plasmatiche
di donepezil cloridrato e l'attività farmacologica ad esse
correlata presentano una variazione minima nell'arco della
giornata.
L'assunzione di cibo non altera l'assorbimento di donepezil
cloridrato.
Distribuzione: Donepezil cloridrato è per
il 95% legato alle proteine plasmatiche. Non si conosce il legame
alle proteine plasmatiche del metabolita attivo
6-O-desmetildonepezil. La distribuzione di donepezil
cloridrato nei diversi tessuti corporei non è stata
studiata in modo definitivo. Tuttavia, nel corso di uno studio
sulla distribuzione nella massa corporea condotto su volontari
sani maschi, è stato osservato che 240 ore dopo la
somministrazione di una singola dose da 5 mg di donepezil
cloridrato marcato con 14C, circa il 28% del farmaco
non viene eliminato. Questo dato suggerisce che donepezil
cloridrato e/o i suoi metaboliti possono permanere nell'organismo
per oltre 10 giorni.
Metabolismo/Escrezione: Donepezil cloridrato
viene escreto immodificato nelle urine e viene metabolizzato dal
sistema citocromo P450 in diversi metaboliti, alcuni dei quali
non sono stati identificati. In seguito alla somministrazione di
una singola dose da 5 mg di donepezil cloridrato marcato con
14C, la radioattività plasmatica, espressa
quale percentuale della dose somministrata, era principalmente
presente sotto forma di donepezil cloridrato immodificato (30%),
6-O-desmetil� donepezil (11% - l'unico metabolita che presenta
un'attività simile a quella di donepezil cloridrato),
donepezil-cis-N-ossido (9%), 5-O-desmetil donepezil (7%) e il
coniugato glucuronide del 5-O-desmetil donepezil� (3%). Circa il
57% della radioattività totale somministrata è
stato eliminato nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco
immodificato) ed il 14,5% nelle feci;� questo fatto
suggerisce che la biotrasformazione e l'escrezione urinaria sono
le principali vie di eliminazione.
Non vi sono prove che suggeriscano che donepezil cloridrato
e/o i suoi metaboliti rientrano in circolo a livello
enteroepatico.
Le concentrazioni plasmatiche di donepezil diminuiscono con
un’emivita di circa 70 ore.
Il sesso, la razza ed il tabagismo non determinano alterazioni
clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di
donepezil cloridrato. La farmacocinetica di donepezil non
è stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o
nei pazienti Alzheimer. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche
medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle
rilevate nei volontari giovani sani.
�
Gli ampi studi condotti sugli animali da esperimento hanno
dimostrato che donepezil cloridrato causa un numero esiguo di
effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti
farmacologici propri del farmaco, coerenti con la sua azione di
stimolatore colinergico (vedi Sezione 4.9). Donepezil non ha
prodotto effetti mutageni nei test di mutazione condotti sulle
cellule dei batteri e dei mammiferi. Alcuni effetti clastogenici
sono stati osservatiin vitro in corrispondenza di
concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule e 3000 volte
maggiori delle concentrazioni plasmatichesteady-state.
Non sono stati osservati effetti clastogenici o genotossici nel
modelloin vivo del micronucleo del topo. Gli studi di
carcinogenesi a lungo termine, condotti sia su ratti sia su topi,
non hanno evidenziato potenziale oncogeno.
Donepezil cloridrato non ha avuto effetti negativi sulla
fertilità dei ratti e non sono stati rilevati effetti
teratogeni nei ratti o conigli, ma ha avuto un lieve effetto sul
numero dei nati morti e sulla sopravvivenza dei neonati prematuri
quando è stato somministrato a ratte gravide con dosaggi
50 volte superiori alla massima dose impiegata nell’uomo
(vedi Sezione 4.6).
�
Lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa
microcristallina, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato.
Il film di rivestimento contiene: talco,
polietilenglicole, hypromellosio, titanio biossido, ossido di
ferro giallo sintetico (come colorante solo nelle compresse da 10
mg).
�
Nessuna.
�
36 mesi.
�
Conservare a temperatura inferiore a 30°C.
�
ARICEPT 5 mg:�� confezione in blister opaco PVC contenente 28
compresse.
ARICEPT 10 mg: confezione in blister opaco PVC contenente� 28
compresse.
�
Non sono richieste particolari precauzioni per l’uso del
prodotto.
�
Pfizer Italiana S.p.A.
S.S. 156, Km 50 - 04010 Borgo San Michele (LT)
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ARICEPT 5 mg:�� AIC n. 033254018/M
ARICEPT 10 mg: AIC n. 033254020/M
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25 Luglio 1997
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19 giugno 2002
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