nel trattamento empirico di presunte infezioni fungine in
pazienti con neutropenia febbrile.
nel trattamento di severe micosi sistemiche e/o profonde, in
pazienti che non hanno risposto o che hanno sviluppato
nefrotossicità alla comune amfotericina, oppure in
pazienti con controindicazioni renali.
Le infezioni fungine trattate con successo con AmBisome
comprendono: candidiasi disseminate, aspergillosi, mucormicosi,
micetoma cronico e meningite criptococcica.� AmBisome
può anche essere efficace nelle seguenti infezioni
fungine: blastomicosi del Nord America, coccidiomicosi,
istoplasmosi, mucormicosi causata da specie dei generi Mucor,
Rhizopus, Absidia, Eptomophtora e Basidiobolus e sporotricosi
causata da Sporothrix schenckii.
Questo farmaco non dovrebbe essere impiegato nel trattamento
di comuni forme subcliniche di affezioni fungine che mostrano
solo positività ai test cutanei o sierologici.
La posologia di AmBisome deve essere stabilita dal medico
in funzione delle condizioni del paziente.
AmBisome deve essere somministrato per infusione
endovenosa della durata di 30-60 minuti.
La concentrazione raccomandata per l’infusione
endovenosa è di 0.5 mg/ml di amfotericina in formulazione
AmBisome (leggere attentamente il paragrafo
Preparazione).
Trattamento empirico della neutropenia febbrile
La dose giornaliera raccomandata è 3mg/kg
Trattamento delle micosi
La terapia è normalmente articolata con una dose
giornaliera di 1,0 mg/kg ed aumentata progressivamente fino a 3,0
mg/kg, se necessario.� Comunque una dose cumulativa da 1 gr. a 3
gr. di amfotericina come AmBisome in 3-4 settimane è
normale.
La terapia con AmBisome è stata protratta per 3
mesi con una dose cumulativa di 16,8 gr. di amfotericina come
AmBisome senza significativa tossicità.
Pazienti pediatrici
Sia le infezioni fungine sistemiche nei bambini che le
presunte infezioni fungine nei bambini con neutropenia febbrile
sono state trattate con successo con AmBisome, senza
riscontrare effetti collaterali.
Ai pazienti pediatrici AmBisome è stato
somministrato a dosi simili a quelle usate per gli adulti, basate
sul peso del corpo.
Pazienti anziani
Nessuna specifica raccomandazione o precauzione di
dosaggio.
Insufficienza renale
AmBisome è stato somministrato con successo con dosi
iniziali che variavano tra 1 a 3 mg/kd/die ad un ampio numero di
pazienti con insufficineza renale preesistente in studi clinici e
non è stato richiesto alcun adattamento della dose o della
frequenza di somministrazione.
�
AmBisome é controindicato nei pazienti che hanno
manifestato ipersensibilità verso i suoi costituenti, a
meno che, a parere del medico, non sussistano condizioni tali da
rendere il trattamento con AmBisome indispensabile.
�
E' stata raramente riportata anafilassi in associazione
all'infusione di Ambisome.
Se si verifica una reazione anafilattica grave, l'infusione
deve essere immediatamente interrotta e il paziente non
può ricevere ulteriori infusioni di AmBisome.
Reazioni gravi relate all'infusione possono verificarsi
durante la somministrazione di prodotti contenenti amfotericina
B, incluso AmBisome.
Sebbene le reazioni relate all'infusione non sono di solito
serie, si dovrebbero considerare delle misure precauzionali per
la prevenzione o il trattamento di queste reazioni per i pazienti
che vengono trattati con AmBisome. Infusioni più lente o
dosi routinarie di difenidramina, paracetamolo, petidina, e/o
idrocortisone sono state utilizzate con successo nella
prevenzione o nel trattamento di queste reazioni.
AmBisome ha dimostrato di essere sostanzialmente meno
tossico della comune amfotericina B: tuttavia possono sempre
manifestarsi effetti collaterali e cautela dovrebbe essere
applicata in caso di terapia prolungata.
Una regolare valutazione di laboratorio della
funzionalità renale, epatica e ematopoietica dovrebbe
essere eseguita. In aggiunta, gli elettroliti serici, in
particolare potassio e magnesio, dovrebbero essere valutati. Se
si verificano riduzioni clinicamente significative della
funzionalità renale o peggioramento di altri paramentri,
il dosaggio successivo dovrebbe essere ridotto o interrotto il
trattamento sulla base dei valori di laboratorio.
AmBisome può essere nefrotossico nonostante sia
tollerato significativamente meglio degli altri prodotti a base
di amfotericina B. Se la funzionalità renale deteriora
significativamente durante la terapia con AmBisome, si dovrebbe
considerare la riduzione della dose o l'interruzione fino a che
la funzione renale non migliora, tuttavia, questa decisione
dovrebbe tener conto di qualsiasi terapia concomitante con
farmaci nefrotossici.
Trattamento di pazienti diabetici
E’ necessario considerare che ogni flacone di AmBisome
contiene circa 900 mg di saccarosio.
�
Non sono stati eseguiti studi specifici sulle interazioni con
AmBisome. Sebbene non siano mai state riportate interazioni
farmacocinetiche clinicamente significative� negli studi clinici
con altri farmaci, i pazienti che richiedono� terapie
concomitanti dovrebbero essere monitorati� poiché la
amfotericina convenzionale presenta interazioni con farmaci:
antineoplastici e nefrotossici. Alla luce� del potenziale
dell'amfotericina B di causare una riduzione nel potassio serico,
AmBisome, come l'amfotericina B, può aumentare gli effetti
dei digitalici e miorilassanti o può aumentare la perdita
di potassio in caso di somministrazione contemporanea di AmBisome
e corticosteroidi e corticotropine (ACTH).
La somministrazione contemporanea di AmBisome con altri agenti
nefrotossici , per esempio ciclosporine e aminoglicosidi,
può aumentare il rischio di nefrotossicità in
alcuni pazienti. Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto in
contemporanea ciclosporine o aminoglicosidi, AmBisome è
stato associato ad una significativa minor tossicità in
comparazione con l'amfotericina B.
Note
AmBisome non è fisicamente compatibile con soluzioni
saline e non deve essere somministrato con altri farmaci o
elettroliti.
Un eventuale catetere venoso permanente deve essere ripulito
con Destrosio al 5% prima dell’infusione di AmBisome.
Se ciò non fosse possibile, utilizzare un’altra
via.
�
Studi di teratogenesi in ratti e conigli hanno dimostrato che
AmBisome non ha un potenziale teratogenico in queste specie.
Infezioni fungine sistemiche sono state trattate con successo
in caso di gravidanza, senza effetti sul feto, ma il numero dei
casi indagati è limitato. Non si sa se AmBisome è
escreto con il latte umano.
La sicurezza di AmBisome durante la gravidanza e
l’allattamento non è stata determinata.
Pertanto AmBisome andrebbe usato in gravidanza o durante
l’allattamento solo se i benefici della terapia
giustificano i potenziali rischi.
�
Gli effetti di AmBisome sulla capacità di guidare e/o
usare macchine non è stata investigata.
Alcuni degli effetti indesiderati di AmBisome presentati di
seguito possono influenzare l'abilità di guidare ed usare
macchine, tuttavia, la condizione della maggior parte dei
pazienti trattati con AmBisome preclude loro la
possibilità di guidare un'auto o di operare con veicoli.
�
Generalmente, l'incidenza di reazioni avverse note che si
manifesta durante la terapia con amfotericina B è alta.
Dati integrati da studi clinici randomizzati controllati che
confrontano AmBisome con amfotericina B condotti in più di
1000 pazienti, dimostrano che le reazioni avverse sono state
considerevolmente meno severe e meno frequenti nei pazienti
trattati con AmBisome in confronto con quelli trattati con
amfotericina B convenzionale. In due studi in doppio cieco,
comparativi, i pazienti trattati con AmBisome hanno sperimentato
una significativa minore incidenza delle reazioni relate
all'infusione, a confronto con i pazienti trattati con
amfotericina convenzionale o amfotericina in complessi lipidici.
Le minori reazioni relate all'infusione includono uno o
più dei seguenti sintomi: dolore lombare e/o tensione o
dolore al petto, dispnea, broncospasmo, rossore, tachicardia, e
ipotensione, che si risolvono rapidamente quando l'infusione
viene interrotta. Queste reazioni possono non verificarsi con le
dosi successive o quando l'infusione viene rallentata (oltre 2
ore) (vedi Speciali precauzioni per l'uso per la prevenzione di
queste reazioni).
Le seguenti reazioni avverse sono state attribuite ad
AmBisome. L'incidenza è basata sull'analisi dei dati
integrati di 688 pazienti trattati con AmBisome:
>10% febbre, freddo/brividi, ipokaliemia, nausea,
vomito
<10% a >1% aumento della creatinina, aumento del BUN.
Ipomagnesemia, ipocaliemia, iperglicemia, iponatremia, aumento
della fosfatasi alcalina, bilirubinemia, anormalità della
funzionalità epatica, diarrea, dolore addominale, dispnea,
rossore/vasodilatazione, mal di testa, dolore lombare, dolore al
petto, tachicardia, ipotensione, rash
< 1% a >0,1% convulsioni, broncospasmo,
trombocitopenia, reazione anafilattoide.
La nefrotossicità si manifesta in certo grado con
l'amfotericina B convenzionale, in molti pazienti che ricevono il
farmaco per via endovenosa. In due studi in doppio cieco,
l'incidenza di nefrotossictà con AmBisome (come misurato
dall'aumento della creatinina serica più grande di 2 volte
rispetto al basale) è approssimativamenete metà di
quello riportato per l'amfotericina convenzionale o per
l'amfotericina in complesso lipidico.
In aggiunta, ai rari rapporti post-marketing di reazioni
anafilattoidi, sono state ricevute occasionali segnalazioni di
reazioni allergiche meno severe in associazione con AmBisome, tra
cui molto raramente segnalazioni di angioedema.
�
La tossicità di AmBisome causata da sovradosaggio non
è stata definita. Dosi ripetute giornaliere fino a 10mg/kg
in pazienti pedriatici e di 15mg/kg in pazienti adulti sono state
somministrate in studi clinici senza la segnalazione di
tossicità dose dipendente.
Nel caso di sospetto sovradosaggio, sospendere immediatamente
la terapia: monitorare attentamente lo stato clinico, incluse� le
funzioni cardiorespiratorie, renali ed epatiche, lo stato
ematologico, gli elettroliti, ecc.; somministrare, se necessario,
una terapia di supporto.
L'emodialisi o la dialisi peritoneale non sembrano influenzare
l'eliminazione di AmBisome.
�
L’AmBisome (amfotericina B liposomiale
liofilizzata) esplica la sua attività antimicotica in
quanto permette una diversa e migliore diffusione
nell’organismo dell’amfotericina B.
L’amfotericina B è un antibiotico antimicotico,
polienico prodotto dallo Streptomyces Nodosus, che ha mostrato in
vitro un’alta attività contro molte specie di
funghi.
La maggior parte di Histoplasma capsulatum, Coccidioides
immitis, Candida sp., Blastomyces dermatidis, Rhodotorula,
Cryptococcus neoformas, Sporothrix Schenckii,Mucor mucedo e
Aspergillus fumigatus, sono inibiti da concentrazioni di
amfotericina B comprese tra 0,03 e 1 mg/ml.
L’amfotericina B ha effetti nulli o minimi su batteri e
virus, è fungistatica o fungicida� a seconda della
concentrazione raggiunta nei fluidi corporei e la
suscettibilità del fungo.
Il farmaco agisce legandosi agli steroli della membrana
cellulare fungina provocando una variazione nella
permeabilità della membrana, che permette la fuoriuscita
di una varietà di piccole molecole.
I liposomi sono vescicole sferiche formate da varie sostanze
simili ai fosfolipidi.
La frazione lipofila dell’amfotericina consente al
farmaco di essere incorporato nella membrana a doppio strato di
liposomi.
L’ introduzione nell’organismo di amfotericina B
veicolata da liposomi particolarmente studiati e realizzati
all’uopo, permette di ottenere,rispetto
all’amfotericina B tradizionale, una diversa
biodistribuzione e, quindi, biodisponibilità.
�
Il profilo farmacocinetico di AmBiusome, sulla base delle
concentrazioni plasmatiche totali di amfotericina B, è
stato determinato in pazienti affetti da cancro con neutropenia
febbrile e pazienti sottoposti a trapianto di midollo che avevano
ricevuto da 1,0 a 7,5 mg/kg/die di AmBisome con una infusione
della durata di 1 ora da 3 a 20 giorni. AmBisome ha un profilo di
farmacocinetica significativamente differente da quello riportato
in letteratura per le presentazioni convenzionali di amfotericina
B, con una più alta concentrazione plasmatica di
amfotericina B (Cmax) e una aumentata esposizione
(AUC0-24) rispetto alla amfotericina B convenzionale.
Dopo la prima e l'ultima dose i parametri farmacocinetici di
AmBisome (media ± deviazione standard) variavano tra:
Cmax :� �������� �������� �������� 7,3 mg/ml
(±3,8) a 83,7 mg/ml (± 43,0)
T 1/2 :� �������� �������� �������� 6,3 hr
(±2.0) a 10,7 hr (±6,4)
AUC 0-24������ �������� �������� 27 m.hr/ml
(±14) a 555 m.hr/ml (±311)
Clearance(Cl):������ �������� 11 ml/hr/kg (±6) a 51
ml/hr/kg (±44)
Volume di distribuzione (Vss): 0,10 l/kg (±0.07) a 0,44
l/kg (± 0,27)
I valori farmacocinetici minimo e massimo non necessariamente
derivano dalla dose più bassa e più alta
rispettivamente. In seguito alla somministrazione di AmBisome lo
steady state è stato raggiunto velocemente (generalmente
entro 4 giorni di somministrazione). La farmacocinetica� in
seguito alla prima dose appare non lineare tale� che le
concentrazioni seriche sono più alte che proporzionali
all'aumento di dose. Questo responso non proporzionale alla dose
si ritiene sia dovuto alla saturazione della clearance
reticoloendoteliale di AmBisome. Non ci sono significativi
accumuli di farmaco nel plasma in seguito alla somministrazione
ripetuta da 1 a 7,5 mg/kg/die.
Il volume di distribuzione al giorno 1 e allo steady state
suggerisce che c'è un'ampia distribuzione tissutale di
AmBisome. Dopo somministrazioni ripetute di AmBisome il tempo di
semivita di eliminazione finale (t1/2b) è circa
7 ore. A causa della dimensione dei liposomi non c'è
filtrazione glomerulare ed eliminazione renale di AmBisome,
perciò si evita l'interazione dell'amfotericina B con le
cellule dei tubuli distali e si riduce la potenziale
nefrotossicità vista con le presentazioni di amfotericina
convenzionale.
Insufficienza Renale
L'effetto dell'insufficienza renale� sulla farmacocinetica di
AmBisome non è stato studiato formalmente. I dati
suggeriscono che non è necessario nessun aggiustamento
della dose nei pazienti che sono sottoposti a emodialisi o
procedure di filtrazione, tuttavia, la somministrazione di
AmBisome dovrebbe essere evitata durante le procedure.
�
La tossicità acuta a seguito di somministrazione e.v.
di una singola dose di amfotericina B, si riduce di 20 volte se
la stessa dose viene somministrata sotto forma di
AmBisome.
Nel topo C57BL/6 la DL50 dell’AmBisome
dopo singola somministrazione e.v. è superiore ai 40
mg/kg, mentre quella dell’amfotericina B è di circa
2 mg/kg.
Negli studi di tossicità subacuta nel cane (1 mese),
nel coniglio (1 mese) e nel ratto (3 mesi) a dosi uguali o,
inferiori alle dosi terapeutiche di 1 o 3 mg/kg/die, gli organi
bersaglio della tossicità sono stati il fegato e i reni,
entrambi conosciuti come organi bersaglio dell'amfotericina
B.
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con
AmBisome.
Nessun effetto tossico è stato osservato sulle
capacità riproduttive nei ratti.
In conclusione, l’AmBisome non è un nuovo
principio attivo, ma piuttosto una nuova preparazione
farmaceutica realizzata per migliorare l’efficacia e
ridurre la tossicità nell’amfotericina B.
�
Saccarosio���mg��900
Lecitina di soia (idrogenata)��mg��213
Distearoil-lecitina� mg� 84
Colesterina���mg� 52
Alfatocoferolo���mg���0,64
Sodio succinato esaidrato����mg��27
(pari a sodio succinato anidro� mg �16,2)
�
AmBisome è incompatibile con soluzioni saline e
non deve essere somministrato con altri farmaci o elettroliti
�
30 mesi dalla data di fabbricazione se conservato
correttamente a confezionamento integro.
�
Immagazzinamento
I flaconi sigillati di polvere liofilizzata devono essere
conservati ad una temperatura di 2-8°C, protetti dalla luce.
Non congelare.
Precauzioni per la conservazione del prodotto concentrato
ricostitutito
Il prodotto concentrato ricostituito può essere
conservato fino a 24 ore dopo la ricostituzione con acqua alla
temperatura di 2-8°C. Non congelare.
Precauzioni per la conservazione del ricostituito diluito
con Destrosio al 5%
L’infusione di AmBisome deve avere inizio entro 6
ore dalla diluizione con Destrosio 5%. Non congelare
Non conservare flaconi usati parzialmente per futuri
pazienti.
�
Flaconi di vetro sterile tipo I USP. La chiusura consiste in
un tappo di gomma butilica di colore grigio, assicurato da una
reggetta in alluminio e da un ulteriore tappo a pressione di
plastica.
Ogni confezione contiene 10 flaconi e 10 filtri individuali da
5 micron.
Attenzione: il medicinale è presente in commercio
confezionato in flacone da 15ml o da 30 ml: il diverso volume del
flacone è la sola differenza esistente tra le 2
confezioni; in particolare il contenuto in Amfotericina B
è identico.
�
Preparazione della soluzione, ricostituzione del
farmaco
Leggere attentamente l’intero paragrafo prima di
procedere alla preparazione
AmBisome deve essere ricostituito usando acqua sterile
per iniezioni (senza agenti batteriostatici).
I flaconi di AmBisome contenenti 50 mg di amfotericina vanno
preparati come segue:
Aggiungere 12 ml di acqua sterile per iniezione ad ogni
flacone di AmBisome per ottenere una preparazione contenente
4 mg/ml di amfotericina.
Agitare vigorosamente i flaconi per almeno 30 secondi per
sciogliere completamente AmBisome.
Calcolare la quantità necessaria di AmBisome
ricostituito (4 mg/ml) per la ulteriore diluizione.
La soluzione da infondere che deve avere una diluizione 0,5 mg
di amfotericina per ml è ottenuta per diluizione con 7
parti in volume di Destrosio al 5% per infusione.
Aspirare il volume calcolato di AmBisome ricostituito in
una siringa sterile. Utilizzando il filtro da 5 micron fornito,
introdurre la preparazione di AmBisome in un contenitore sterile
contenente il giusto quantitativo di Destrosio al 5% per
iniezione.
Attenzione
Non ricostituire il liofilizzato con soluzioni saline o
aggiungere sali al concentrato ricostituito o mischiare con altri
farmaci. L’uso di soluzioni diverse da quella raccomandata
o la presenza di agenti batteriostatici può causare la
precipitazione di AmBisome. Non usare il materiale in
presenza di precipitazioni o agenti esterni. L’asepsi deve
essere rigorosamente rispettata in tutte le operazioni
poiché nessun agente protettivo o batteriostatico è
presente in AmBisome o nel materiale raccomandato per la
ricostituzione. Usare solo acqua sterile per iniezione per
eseguire la ricostituzione del preparato. Usare solo destrosio
per iniezione al 5% per diluire il ricostituito fino alla giusta
concentrazione per l’infusione. Un filtro a membrana in
linea può essere usato per l’infusione endovenosa di
AmBisome a patto che i pori del filtro non abbiano diametro
inferiore a 1,0 micron.
�
Gilead Sciences S.r.l.
�
AIC n° 028581015
�
-----
�
28 ottobre 1994
�
-----
�
Marzo 2001
�
Prontuariofarmaci. - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network -
Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]
