Interazioni - [Vedi Indice]
Accoleit può essere somministrato con le altre terapie
utilizzate abitualmente per il trattamento dell'asma e delle
allergie. Fra i farmaci che sono stati somministrati in
concomitanza con Accoleit senza riscontro di interazioni negative
vi sono: gli steroidi per via inalatoria, i broncodilatatori per
via inalatoria e per via orale, gli antibiotici e gli
antiistaminici.
Accoleit può essere somministrato durante terapia con
anticoncezionali orali senza determinare alcuna interazione
negativa.
La co-somministrazione di Accoleit con acido acetilsalicilico
può determinare un aumento dei tassi plasmatici di
zafirlukast, di circa il 45%. E' improbabile che tale aumento
possa determinare effetti clinicamente rilevanti.
Non sono disponibili dati relativi all’interazione con
altri antinfiammatori non-steroidei.
La co-somministrazione con eritromicina determina una
riduzione dei tassi plasmatici di zafirlukast di circa il
40%.
In studi clinici, la somministrazione contemporanea di
teofillina ha determinato una diminuzione dei livelli plasmatici
di zafirlukast di circa 30% mentre i livelli plasmatici di
teofillina sono rimasti invariati.
Anche in uno studio condotto su bambini di
età compresa tra 5 e 11 anni i livelli di
teofillina non sono stati alterati da
zafirlukast.
Tuttavia, le osservazioni effettuate dopo la
commercializzazione del farmaco, hanno messo in evidenza rari
casi di aumento dei livelli plasmatici di teofillina in pazienti
che assumevano contemporaneamente Accoleit.
La co-somministrazione con terfenadina ha comportato una
diminuzione del 54% dell’AUC di zafirlukast, senza
però alcun effetto sui livelli plasmatici di
terfenadina.
La co-somministrazione con warfarin comporta un aumento del
tempo massimo di protrombina di circa il 35%. Pertanto si
raccomanda che nel caso Accoleit venga co-somministrato con il
warfarin, il tempo di protrombina sia strettamente monitorato.
L’interazione è probabilmente dovuta alla inibizione
da parte di zafirlukast del sistema isoenzimatico 2C9 del
citocromo P 450. Non sono disponibili dati relativi
all’interazione con altri anticoagulanti orali.
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Negli studi sull'animale, zafirlukast non ha determinatoÂÂÂÂ
alcun effetto apparente sulla fertilità e non ha mostrato
alcun effetto teratogeno o di tossicità specifica nei
confronti del feto. Tuttavia la sicurezza d'impiego di Accoleit
nella donna in gravidanza non è stata determinata.
Nel corso della gravidanza i rischi potenziali della terapiaÂÂÂÂ
devono essere attentamente valutati rispetto ai possibili
benefici.
Accoleit deve essere utilizzato in gravidanza solo se ritenuto
essenziale.
Zafirlukast viene escreto nel latte materno e non deve essere
pertanto somministrato nel corso dell'allattamento.
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È improbabile che il trattamento con Accoleit influisca
negativamente sulla capacità di guidare o sull'uso di
macchine.
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La somministrazione di Accoleit può associarsi a
cefalea o a disturbi gastrointestinali. Tali sintomi sono in
genere di lieve entità.
In associazione alla somministrazione di Accoleit sono stati
segnalati:
- esantemi con possibili formazioni di vesciche
- reazioni di ipersensibilità inclusa orticaria e
angioedema (rari)
- edema agli arti inferiori (raro)
- ecchimosi, disturbi della coagulazione(rari)
- agranulocitosi (molto rara).
Tali manifestazioni si sono generalmente risolte con la
sospensione della terapia.
Nel corso degli studi clinici con Accoleit, sono stati
raramente osservati livelli elevati delle concentrazioni
sieriche delle transaminasi. Tali modificazioni si sono
generalmente risolte proseguendo la terapia o sospendendola. In
rari casi l’andamento dei valori delle transaminasi era
quello tipico dell’epatite indotta da farmaco; i valori si
sono normalizzati con la sospensione della terapia con
Accoleit.
Le osservazioni effettuate dopo la commercializzazione del
farmaco hanno messo in evidenza rari casi di epatite sintomatica,
in presenza o meno di livelli elevati di bilirubina, associata
all’impiego di Accoleit. Tali casi si sono generalmente
risolti dopo l’interruzione della terapia con Accoleit.
La grande maggioranza di questi è stata riportata nella
popolazione femminile.
In casi molto rari è stata riportata insufficienza
epatica.
In casi rari, in concomitanza all’utilizzo di Accoleit
è stata riportata iperbilirubinemia, senza alcun aumento
nei valori dei test di funzionalità epatica.
Nel corso degli studi clinici controllati con placebo è
stato osservato un aumento dell'incidenza delle infezioni nei
pazienti anziani trattati con Accoleit. Le infezioni erano in
prevalenza di lieve entità, soprattutto a carico
dell'apparato respiratorio e non tali da richiedere la
sospensione della terapia con Accoleit.
Casi di artralgia aspecifica e mialgia aspecifica sono stati
raramente riportati in concomitanza all’uso di
Accoleit.
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Non sono disponibili dati riguardanti gli effetti di un
sovradosaggio di Accoleit nell'uomo. Sono comunque indicate
misure di supporto generali. Inoltre può essere utile
sottoporre il paziente a lavanda gastrica.
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La produzione di leucotrieni (LT) e l'interazione con i
relativi recettori sono elementi importanti nella fisiopatologia
dell'asma bronchiale. Gli effetti dei leucotrieni sono
molteplici e comprendono la contrazione della muscolatura liscia,
l'edema delle vie aeree ed una alterazione delle attività
cellulari che si associa al processo infiammatorio, con
l'ingresso di granulociti eosinofili nel polmone.
Tali effetti contribuiscono ai segni ed ai sintomi dell'asma,
e sono ad essi strettamente correlati. Accoleit agisce come
agente anti-infiammatorio, riducendo gli effetti dei citati
mediatori pro-infiammatori.
Accoleit è un peptide che somministrato per via orale
esercita un potente antagonismo competitivo, altamente selettivo,
nei confronti dei recettori dei leucotrieni LTC4, LTD4 e LTE4,
componenti delle sostanze dell'anafilassi a reazione tardiva
(SRS-A).
Studi in vitro hanno dimostrato che Accoleit antagonizza in
ugual modo l'attività contrattile dei tre peptidi
leucotrienici (C4, E4 e D4) sulla muscolatura liscia delle vie
aeree di conduzione dell'uomo.
Gli studi sull'animale hanno dimostrato che Accoleit previene
efficacemente l'aumento della permeabilità vascolare
indotto dai leucotrieni peptidici, che determina l'insorgenza di
edema delle vie aeree, ed è inoltre in grado di inibire
l'ingresso di granulociti eosinofili mediato dai leucotrieni
nelle vie aeree.
Nel corso degli studi clinici è stata dimostrata la
specificità d'azione di Accoleit, che agisce sui recettori
dei leucotrieni ma non su quelli delle prostaglandine, dei
trombossani, dell'istamina e dell'acetilcolina.
Negli studi clinici Accoleit ha dimostrato di possedere
proprietà anti-infiammatorie. La somministrazione di
Accoleit per cinque giorni determina la riduzione dei componenti
cellulari e non cellulari dell'infiammazione delle vie aeree
indotta dalla somministrazione di antigene. In studi controllati
con placebo che prevedevano la broncoprovocazione segmentaria
selettiva con allergeni, seguita da lavaggio
bronco-alveolare a 48 ore di distanza, Accoleit ha
dimostrato di ridurre l'aumento dei basofili, dei linfociti e
dell'istamina, e di ridurre la produzione stimolata di
superossido da parte dei macrofagi alveolari.
Accoleit diminuisce l'aumento dell'iperreattività
bronchiale stimolata dall'inalazione di allergeni, nonché
la broncocostrizione indotta dalla somministrazione del fattore
di attivazione delle piastrine.
Inoltre la somministrazione a lungo termine di Accoleit alla
dose di 20 mg due volte al giorno porta ad una diminuzione della
sensibilità alla metacolina. Nel corso degli studi clinici
effettuati per valutare la terapia cronica con Accoleit, si
è osservato un miglioramento dei parametri di
funzionalità respiratoria, misurati al tempo della minima
concentrazione plasmatica del farmaco, indicativo di una
riduzione prolungata dell'ostruzione delle vie aeree dovuta alla
componente infiammatoria.
Accoleit determina una riduzione dose-dipendente della
broncocostrizione indotta dall'inalazione di leucotriene D4.
I pazienti asmatici sono circa 10 volte più sensibili
dei soggetti non asmatici all'azione broncocostrittiva del
leucotriene D4. Una dose singola di Accoleit, somministrata per
via orale, permette al paziente asmatico di inalare una dose 100
volte più elevata di leucotriene D4 e determina una
protezione significativa anche a 12 e a 24 ore dalla
somministrazione.
Accoleit inibisce la risposta broncocostrittiva indotta da
diversi tipi di stimolazione, fra cui l'inalazione di biossido
di zolfo, l'esercizio fisico e l'aria fredda.
Accoleit determina una attenuazione della fase precoce e della
fase tardiva della reazione infiammatoria indotta da vari
antigeni quali l'erba, l'ambrosia, la forfora di gatto e le
miscele di antigeni. In alcuni pazienti, la somministrazione di
Accoleit è in grado di prevenire completamente la comparsa
di attacchi di asma indotti dall'esercizio fisico e dalla
stimolazione con allergeni.
Accoleit è indicato come farmaco di prima scelta per la
terapia di mantenimento dei pazienti asmatici i cui sintomi non
vengono controllati in maniera soddisfacente con una terapia
beta-agonista “al bisogno”. Nei pazienti sintomatici
Accoleit determina un miglioramento dei sintomi (riducendo la
sintomatologia asmatica notturna e diurna), migliora la
funzionalità respiratoria, riduce la necessità di
una terapia concomitante con beta-agonisti e diminuisce
l’incidenza di riacutizzazioni.
Negli studi clinici è stato notato un significativo
effetto di prima dose sul tono bronchiale dopo due ore dalla
somministrazione, quando non è ancora stata raggiunta la
concentrazione plasmatica di picco. Un iniziale miglioramento
della sintomatologia asmatica è ottenibile durante la
prima settimana di trattamento, e spesso nel corso dei primi
giorni di terapia.
Accoleit viene somministrato come terapia orale da assumereÂÂÂÂ
due volte al giorno; questa sua caratteristica può
assumere un particolare valore nei pazienti con
difficoltà di somministrazione o di compliance
nell'utilizzo delle terapie di mantenimento per via
inalatoria.
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La concentrazione plasmatica di picco di zafirlukast viene
raggiunta circa tre ore dopo la sua somministrazione per via
orale.
La somministrazione 2 volte al giorno di Accoleit, a dosaggi
compresi fra 30 mg e 80 mg, ha determinato un basso accumulo del
farmaco nel plasma (da non misurabile a 2.9 volte il valore della
concentrazione dopo la prima dose; valore medio: 1.45; valore
mediano: 1.27). L'emivita terminale di zafirlukast è di
circa 10 ore. Le concentrazioni di zafirlukast allo stato
stazionario sono risultate proporzionali alla dose somministrata
e conformi a quanto previsto dai dati di farmacocinetica a dose
singola.
Le caratteristiche farmacocinetiche di zafirlukast nei
pazienti adulti ed adolescenti affetti da asma sono risultate
simili a quelle rilevate nei soggetti adulti sani di sesso
maschile. I parametri farmacocinetici di zafirlukast dopo
correzione in funzione del peso corporeo, non differiscono tra
uomo e donna.
La somministrazione di Accoleit in concomitanza con il cibo
aumenta la variabilità della biodisponibilità di
zafirlukast, e nella maggior parte dei casi (75%) la riduce di
circa il 40%.
Zafirlukast viene ampiamente metabolizzato. Dopo
somministrazione di una dose marcata si recupera circa il 10%
della dose nelle urine e l'89% nelle feci. Il composto come tale
non è presente nelle urine. I metaboliti identificati nel
plasma umano sono risultati essere almeno 90 volte meno potenti
di zafirlukast in un test standard di attività in
vitro.
Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da cirrosi
alcoolica stabile si verifica un aumento di due volte della Cmax
e della AUC rispetto a quella di soggetti sani trattati con le
stesse dosi di Accoleit.
Nei pazienti affetti da insufficienza renale non sono state
osservate differenze significative nella farmacocinetica di
zafirlukast rispetto ai soggetti sani.
Zafirlukast è legato per circa il 99% alle proteine
plasmatiche umane, soprattutto all'albumina, fino a
concentrazioni comprese fra 0.25 e 4.0 microgrammi/ml.
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Dopo somministrazione di dosi multiple di farmaco superiori a
40 mg/kg/die per periodi fino a 12 mesi, si è osservata
epatomegalia associata a modificazioni degenerative o steatosiche
del fegato o alla deposizione di glicogeno nei ratti, nei topi e
nei cani. Aggregati di istociti sono stati osservati in vari
tessuti del cane.
Topi maschi trattati con zafirlukast alla dose di 300
mg/kg/die, hanno mostrato un aumento dell'incidenza di adenomi
epatocellulari rispetto agli animali di controllo.
Ratti trattati con zafirlukast alla dose di 2000 mg/kg al
giorno hanno mostrato un aumento dell'incidenza di papillomi
vescicali rispetto agli animali di controllo.
In test di mutagenicità zafirlukast non ha mostrato
effetti mutageni.
I dati relativi al topo e al ratto mostrano ampi margini di
sicurezza, un valore di soglia nettamente al di sopra della dose
senza effetto, l’assenza di genotossicità e la
limitazione a una singola specie.
Si conclude che l’induzione del tumore della vescica nei
ratti e del tumore epatico nei topi siano di improbabile
rilevanza per l’uomo.
Nel corso degli studi pre-clinici non sono emersi altri
dati degni di nota.
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Croscarmellosa sodica
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Povidone
Magnesio stearato
Ipromellosa
Titanio diossido
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Non è nota alcuna incompatibilità.
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3 anni
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Conservare a temperatura inferiore a + 30° C.
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Blister in alluminio/alluminio.
Accoleit 20 mg: 28 compresse rivestite con film da 20 mgÂÂÂÂ
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Nessuna.
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AstraZeneca S.p.A.
Palazzo Volta
Via F. Sforza
20080 Basiglio (MI)
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Accoleit 20 mg 28 compresse rivestite con film – A.I.C.:
031964012
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Agosto 1998
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