Spettro d'azione e resistenze batteriche

Lo spettro d'azione è relativamente ampio ed include alcuni cocchi Gram positivi e Gram negativi, enterobatteri ed Haemophilus. L'attività in vitro viene ampiamente influenzata dal mezzo di coltura. Microrganismi abitualmente sensibili sono: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, anche meticillino-resistenti ed aminoglicosidi-resistenti (MIC < 8 µg/ml), pneumococchi (MIC 8-16 µg/ml), enterococchi (MIC 16-32 µg/ml), Neisseria, E.coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus mirabilis, Pro-teus vulgaris, Proteus rettgeri, Haemophilus (MIC 2 µg/ml). Microrganismi irregolarmente sensibili e ad elevata percentuale di resistenze batteriche (> 40%) sono: Providencia, Klebsiella, Staphylococcus haemolyticus, Pseudomonas; per quest'ultimo, la fosfomicina presenta sinergia d'azione con le beta-lattamine anti-Pseudomonas, gli aminoglicosidi ed i fluorochinoloni. Microrganismi resistenti sono: Staphylococcus saprophyticus (resistenza naturale), streptococchi di gruppo A, B, D (enterococchi), Proteus morganii e Proteus stuartii, Providencia (resistenza naturale), Acinetobacter, Pasteurella, Corynebacterium, Listeria, anaerobi Gram positivi e Gram negativi (Bacteroides, resistenza naturale), Chlamydia e Micoplasmi. Le MIC per i germi sensibili sono: < 32 µg/ml in gel di Müller-Hinton addizionato di glucosio-6-fosfato (G6P), < 8 µg/ml in gel nutritivo addizionato di G6P. Le MIC per i germi resistenti sono: > 32 µg/ml in gel di Müller-Hinton, > 8 µg/ml in gel nutritivo addizionato di G6P. Il pH ottimale è di 7, l'effetto inoculo è molto debole. La resistenza naturale è dovuta all'assenza nel batterio del sistema di trasporto L-glicerofosfato. La resistenza acquisita è dovuta alla perdita del trasporto inducibile del glucosio-6-fosfato. Lo sviluppo di ceppi resistenti è rapido in monoterapia a causa di mutazioni cromosomiche riguardanti uno dei due sistemi di trasporto (i tassi di mutazione sono elevati: 10⁶), con delle microcolonie che compaiono alla periferia della zona d'inibizione. Il tasso di mutazione è alto (circa 10⁷ –10⁸) per lo stafilococco. Per evitare in vivo l'emergenza di ceppi mutanti resistenti è obbligatoria l'associazione con un secondo antibiotico. L'associazione con altri antibiotici ha un effetto più spesso di tipo additivo o sinergico, eccezionalmente di tipo antagonista (rifampicina). Inoltre, l'associazione fosfomicina + beta-lattamina è attiva (sinergia) sugli stafilococ-chi, compresi quelli resistenti alla sola beta-lattamina. Tuttavia, affinché l'associazione sia attiva in vivo, bisogna che l'antibiotico associato sia presente a livello della sede dell'infezione, altrimenti è come se la fosfomicina fosse impiegata in monoterapia, con mantenimento del rischio di sviluppo di mutanti resistenti e d'insuccesso clinico. La sinergia fosfomicina + beta-lattamina è più importante per gli stafilococchi meticillino-resistenti che per quelli meticillino-sensibili. Il meccanismo della sinergia fosfomicina + beta-lattamina sugli stafilococchi meticillino-resistenti è oggi conosciuto: la fosfomicina riduce i tassi delle PBP inducibili, soprattutto della PBP 2a, responsabile della resistenza alla meticillina, inibendone la sintesi. Non sono presenti resistenze crociate con altri antibiotici.

Farmacocinetica

La farmacocinetica è dose dipendente. In somministrazione endovenosa (perfusione lenta di 4 g in 4 ore), i picchi sierici alla fine della perfusione ammontano a 120 µg/ml; le concentrazioni residue sono di 25 µg/ml all'ottava ora e di 8-10 µg/ml alla dodicesima ora. L'emivita plasmatica è di 2-3 ore per somministrazione iv, e di 3-4 ore per somministrazione orale. Nei neonati l'emivita è più lunga (7 ore); in caso d'insufficienza renale l'emivita si allunga progressivamente. Il legame alle proteine plasmatiche è molto debole (< 10%). Il volume di distribuzione è di 20-25 l (0.32-0.38 l/kg). La diffusione tissutale è molto buona, in particolare nel tessuto osseo (tassi di 20 mg/ml, che corrispondono al 30% dei tassi sierici), nelle secrezioni bronchiali (10% dei tassi sierici), nel liquido amniotico, nella linfa e nell'umore acqueo.

Assenza di biotrasformazione metabolica e di ciclo entero-epatico. L'eliminazione è essenzialmente renale, esclusivamente per filtrazione glomerulare, sotto forma attiva; essa è rapi-da (90-95%) nelle urine delle 24 ore. La clearance renale è simile alla clearance della creatinina (100-120 ml/min); le variazioni del pH urinario non influiscono sull'escrezione urinaria. Nei neonati l'eliminazione renale avviene più lentamente. Le concentrazioni urinarie sono molto elevate: 3000-4000 µg/ml nelle urine delle prime 6 ore. La fosfomicina è dializzabile; nei soggetti sottoposti a dialisi, l'80% della dose viene eliminata in 6 ore. La somministrazione di un'unica dose orale di 3 g di fosfomicina-trometamolo presenta un tasso di assorbimento digestivo di circa il 40-50%, con picchi sierici di 30-35 µg/ml e tassi urinari elevati (3000 µg/ml) e persistenti (concentrazioni urinarie battericide per 48 ore). L'eliminazione urinaria dopo assunzione per via orale è del 58% in 24 ore.

Tossicità ed effetti indesiderati

La fosfomicina ha una tossicità molto bassa ed una tolleranza molto buona, con assenza di reazioni allergiche,epatiche, renali ed ematiche.I soli effetti indesiderati segnalati sono:-Per via parenterale: flebite, in caso di perfusioni ripetute (cambiare il sito di perfusione). Effetti metabolici da

ipernatriemia ed iperosmolarità dovuti ad elevato apporto di sodio (edemi, disturbi della vigilanza, ipersonnolenza), soprattutto nei cardiopatici, nei cirrotici e nei soggetti con insufficienza renale; ipokalemia dovuta ad aumentata escrezione renale di potassio, con rischio di aritmie cardiache, soprattutto in associazione con altri farmaci kaliuretici: aminoglicosidi, beta-lattamine a dosi elevate (carbossi- ed ureidopenicilline), diuretici kaliuretici, digitalici. Fattori favorenti sono rappresentati da dosi elevate, trattamenti prolungati ed alimentazione parenterale esclusiva. Per prevenire questi effetti, monitorare gli elettroliti in corso di trattamento ed assicurare un apporto di cloruro di potassio.

-Per via orale (fosfomicina trometamolo): possono verificarsi disturbi gastroenterici come feci molli e nausea, soprattutto con dosi superiori a 3 g.

Indicazioni cliniche

La fosfomicina possiede una indicazione privilegiata nel trattamento delle infezioni stafilococciche nosocomiali, soprattutto in caso di stafilococchi meticillino-resistenti, nelle localizzazioni meningee, ventricolari, osteoarticolari, polmonari. Essa deve essere sempre associata ad un altro antibiotico antistafilococcico: aminoglicoside, penicillina antistafilococcica, cefalosporina di prima generazione (S. epidermidis), cefalosporina di terza generazione: cefotaxime, ceftriaxone (meningiti, ventricoliti da pneumococco a diminuita sensibilità alle penicilline), imipenem, fluorochino-loni (osteomieliti, spondilodisciti, artriti), teicoplanina, vancomicina, acido fusidico. La fosfomicina è anche indicata nel trattamento delle infezioni da Pseudomonas, in associazione con un aminogli-coside, con una penicillina o cefalosporina antipseudomonas, con l'aztreonam o l'imipenem, o con un fluorochinolone. Nel trattamento delle infezioni delle alte vie urinarie da enterobatteri (soprattutto Serratia), essa deve essere asso-ciata ad un aminoglicoside o a una cefalosporina di terza generazione. Tuttavia, per le infezioni da enterobatteri essa è attualmente in competizione con gli stessi aminoglicosidi e cefalosporine di terza generazione, che possono essere usati in monoterapia. Per le altre infezioni da cocchi Gram positivi o Gram negativi, la fosfomicina viene impiegata solamente in caso di allergia alle beta-lattamine. Per via orale, la fosfomicina-trometamolo, è stata utilizzata con successo nel tratta-mento rapido (con singola dose) delle infezioni non complicate delle basse vie urinarie delle giovani donne, che evolvono in meno di 3-4 giorni.

Controindicazioni e precauzioni d'uso

In caso di trattamenti prolungati a dosi elevate, monitorare gli elettroliti ed assicurare un apporto di potassio. In caso d'insufficienza renale, adattare la posologia.

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili (Tabella 8.1)

-Con gli aminoglicosidi (stafilococco, enterobatteri, Pseudomonas): effetto protettivo sulla nefrotossicità, ma aumento del rischio di ipopotassiemia.

-Con le beta-lattamine antistafilococciche: oxacillina e derivati (stafilococchi, anche meticillino-resistenti) cefalosporine di prima generazione (stafilococco)

cefalosporine di terza generazione (cefotaxime, ceftriaxone): meningiti, ventricoliti, osteomieliti (enterobatteri,stafilococchi)imipenem (stafilococchi, Pseudomonas)Penicilline o cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti stafilococco-pneumococco a diminuita sensibilità

-Aztreonam (Pseudomonas ed enterobatteri)-Vancomicina e teicoplanina (stafilococchi e pneumococchi a diminuita sensibilità)-Acido fusidico (stafilococchi): infezioni osteo-articolari-Fluorochinoloni (stafilococchi, enterobatteri e Pseudomonas): setticemie, infezioni osteo-articolari, meningite

dell'adulto -Rifampicina: stafilococchi meticillino-resistenti, enterobatteri, Pseudomonas -Polimixina-colistina: Pseudomonas -Trimethoprim (stafilococchi, enterobatteri) -Amfotericina B: diminuzione della nefrotossicità dell'amfotericina

Interazioni da evitare (Tabella 8.2)

-Con i farmaci ad azione kaliuretica sensibili all'ipokalemia: diuretici kaliuretici, amfotericina B, digitalici, antiaritmici di classe I, farmaci in grado di causare torsioni di punta; terapia-steroidea: rischio di aritmia. -Con le carbossipenicilline (sali disodici), foscarnet trisodico e didanosina occorre avere prudenza e monitorare gli elettroliti, soprattutto nei cardiopatici e nei cirrotici, a causa del rischio di sovraccarico sodico. -Con la metoclopramide, in grado di rallentare l'assorbimento gastroenterico della fosfomicina somministrata per via orale (fosfomicina trometamolo).

Modalità di somministrazione e posologia

La fosfomicina deve sempre essere associata ad un secondo antibiotico, al fine di impedire lo sviluppo di resistenze batteriche (ad eccezione della fosfomicina trometamolo in monosomministrazione). Fosfomicina per via endovenosa: flaconi da 1 g per perfusione iv lenta (di preferenza in 4 ore), da diluire in un volume di 300 ml di soluzione isotonica, preferibilmente glucosata; l'antibiotico associato sarà somministrato al termine della perfusione di fosfomicina. La posologia media nell'adulto con funzionalità renale normale è di 200 mg/kg (ossia 8-12 g/24 ore), divisi in 2-3 perfusioni di 4 g. I tassi sierici attivi sono di 100-200 µg/ml (picco) e di 20-40 µg/ml (valle) al termine della perfusione. Essendo la fosfomicina dializzabile, dopo ogni seduta di emodialisi occorre effettuare una reiniezione di 2 g del farmaco stesso. Il monitoraggio quotidiano della potassiemia è imperativo durante il trattamento per via parenterale; l'ipopotassiemia può essere corretta con cloruro di potassio. Nei soggetti con insufficienza renale la posologia deve essere adattata, aumentando solamente l'intervallo di tempo tra le varie perfusioni, senza ridurre la posologia delle singole dosi. Fosfomicina im 4-8 g/24 ore suddivisi in 3-4 somministrazioni. Fosfomicina per via orale (fosfomicina trometamolo): buste da 3 g (adulti), buste da 2 g (bambini) in monosommi-nistrazione, di preferenza la sera, lontano dai pasti, prima di andare a letto (cistiti); fosfomicina sale calcico: cpr 1 g (1 cpr 6/8 ore); sosp: s.p.m.

FOSFOMICINA 265

Stafilococchi, enterobatteri

Infezioni osteo-articolari, setticemie, endocarditi, meningiti da stafilococco e da bacilli Gram negativi (adulti) + Pseudomonas (ciprofloxacina)

Stafilococchi meticillinoresistenti, enterococchi, pneumococchi con diminuita sensibilità alla penicillina

Pseudomonas (infezioni

Stafilococchi meticillinoresistenti, enterobatteri,

Stafilococchi, enterobatteri

Trattamenti prolungati con

Stafilococchi meticillinoresistenti (soprattutto in caso

enterobatteri, stafilococchi, enterococchi (endocarditi, meningiti), pneumococchi a diminuita sensibilità alla penicillina

(continua)

* Carbossi ed ureido penicilline.
** Ceftazidime, cefsulodine, cefoperazone, cefpirome, cefepime.
*** Cefalosporine di 1^a e 2^a generazione (ceforoxime, cefamandolo) e cefalosporine di 4^a generazione.
**** Talvolta effetto antagonista in battericidia.