7
Macrolidi, Lincosamidi e Streptogramine
Generalità
Il raggruppamento di queste tre famiglie di antibiotici è giustificato dal fatto che hanno in comune una serie dicaratteristiche:-basicità (pKa 8- 9), lipofilia e peso molecolare elevato;-spettro antibatterico simile con azione predominante sui cocchi Gram-positivi;-massima attività antibatterica a pH alcalino;-resistenza batterica crociata (vedere macrolidi);-meccanismo antibatterico simile che si esplica inibendo la sintesi proteica batterica, grazie alla loro fissazione
sulla frazione 50 S del ribosoma batterico. Effetto post-antibiotico;
-alcuni parametri farmacocinetici simili: buona diffusione tissutale (V.D. elevato), ad eccezione del liquido cefalorachidiano e del tessuto cerebrale; elevata penetrazione intracellulare, eliminazione e concentrazione biliare; eliminazione renale ridotta; farmacocinetica non lineare;
-bassissima tossicità e buona tollerabilità;-non dializzabili;-indicazioni cliniche molto simili.Tuttavia esistono ugualmente delle differenze nell'ambito di queste tre famiglie di antibiotici, soprattutto per ciòche concerne l'azione antibatterica su alcuni microrganismi:Neisseria (le lincosamidi sono inattive);Chlamydia (i macrolidi e le streptogramine sono attivi; le lincosamidi, al contrario, sono inattive);Mycoplasma hominis (resistente ai primi macrolidi è invece,sensibile alle lincosamidi ed alle streptogramine);Ureaplasma urealyticum (resistente alle lincosamidi è invece sensibile ai macrolidi ed alle streptogramine).Ulteriori differenze, nell'ambito di queste tre famiglie di antibiotici, si evidenziano con lo sviluppo di resistenzebatteriche con differente frequenza da parte di alcuni microrganismi (stafilococchi, anaerobi) e con la differentefrequenza di effetti collaterali (colite pseudomembranosa acuta da lincosamidi).
7.1 MACROLIDI
Generalità
I macrolidi contituiscono una famiglia di antibiotici molto usati sia in ambito ospedaliero che dai medici di medici
na generale per diversi motivi (Figura 7.1):
-il loro spettro d'azione ben si adatta alle infezioni batteriche delle vie respiratorie (possedendo un'azione su H. influenzae e Pneumococchi con ridotta sensibilità alle penicilline);
-la loro buona diffusione e capacità di concentrazione intracellulare, li rende idonei al trattamento delle infezioni sostenute da germi intracellulari: Chlamydia pneumoniae e trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella, Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Micobatteri atipici (Myc. avium intracellulare, Myc. leprae, etc.), Rochalimea henselae e quintana, Rhodococcus equi, Tropheryma whipplei (agente eziologico della malattia di Whipple) e di altri microrganismi di recente identificazione: Campylobacter jejuni e coli, Helico-bacter pylori, Afipia felis, Borrelia burgdorferi;
-essi rispettano l'ecologia batterica della flora intestinale e difficilmente determinano l'insorgenza di resistenze batteriche;
-la loro assenza di tossicità e la loro buona tollerabilità ne permette permette l’utilizzazione in tutte le circostanze in cui le altre famiglie di antibiotici non possono essere utilizzate: gravidanza, età pediatrica, età geriatrica, insufficienza renale;
SCHEMA SEMPLIFICATO DEI MACROLIDI A 14, 15 E 16 ATOMI
ROSARAMICINA JOSAMICINA , MIDECAMICINA-MIOCAMICINA,
SPIRAMICINA
In chiaro: ANELLO LATTONICO
Punteggiato: AMINOGLUCIDE
Rigato: ZUCCHERO NEUTRO
ERITROMICINA, OLEANDOMICINA AZITROMICINA FLURITROMICINA, CLARITROMICINA DIRITROMICINA, ROXITROMICINA
Figura 7.1 Rappresentazione schematica di alcuni macrolidi.(continua)
MACROLIDI A 16 ATOMI
OR4
R1R2R3 R4
ROKITAMICINA H Bu Pr H LEUCOMICINA A5 H Bu H H JOSAMICINA Ac iVal H H MIOCAMICINA Pr Pr Ac Ac
ROSARAMICINA
MIDECAMICINA Pr Pr H H TRIACETILSPIRAMICINA Ac Ac Ac Forosaminil O
CH3
SPIRAMICINA I Ac H H Forosaminil
CHO
H3C
N Ac = Acetil, Pr = Propionil, Bu = Butiril, iVal = iso Valeril O
CH3
H3C CH3 = FOROSAMINIL OH
(CH3)2N
O H3C
C2H5 O
MACROLIDI A 14 E 15 ATOMI
| ERITROMICILAMINA | ERITROMICINA | ||
|---|---|---|---|
| NH2 | O | ||
| CH3 |
 |
CH3 |
 |
| CH3CH2 |
 |
CH3CH2 |
 |
CH3 CH3
Figura 7.1 (continuazione).
OLEANDOMICINA TRIACETATO
CH3
CH3
OOC CH3O (H3C)2N
H3C O
CH3H3C COO
CH3
CH3 H3C OO CH3CH2
H3C COO OCH3
Tutti questi Macrolidi presentano lo stesso aminoglucide (Desossamina) CH3 e lo stesso zucchero neutro (Cladinoso)
Figura 7.1 (continuazione). (continua)
-la loro facile posologia, soprattutto per i nuovi macrolidi con lunga emivita, in monosomministrazione giornaliera. Nell'ambito dei macrolidi di prima generazione, la troleandomicina è stata ritirata dal commercio, soprattutto a causa delle sue numerose interazioni indesiderate che alcune volte diventavano delle vere e proprie controindicazioni (Tabella 7.1). L'eritromicina,attualmente,viene largamente utilizzata. L'attività antibatterica di questo antibiotico è soddisfacen-te, ad eccezione di alcuni casi.Tuttavia, con il passare degli anni sono state evidenziate, da parte di questo antibio-tico, alcune limitazioni di impiego: -un assorbimento gastroenterico scarso (25 %) ed irregolare con una grande variabilità individuale, dovuto alla
instabilità che questo farmaco presenta nell'ambiente gastrico acido, con formazione, per mezzo di una ciclizzazione intramolecolare, di un metabolita 6-9 emichetalico, per ciclizzazione nell'ambito del gruppo idrossilico in posizione C6 e nell'ambito del gruppo carbossilico in posizione C9, di un metabolita responsabile delle alterazioni gastroenteriche determinate dall'eritromicina, che agisce sulla motilina gastrica;
-una emivita relativamente breve (2-3 ore), che costringe a diverse somministrazioni nel corso delle 24 ore;-una elevata percentuale di legame con le proteine plasmatiche;-una scarsa eliminazione urinaria;-un numero di interazioni indesiderate che è aumentato progressivamente nel corso degli anni con: teofillina,
ciclosporina, bromocriptina, antistaminici non sedativi (terfenadina), cisapride (controindicato), sparfloxacina, carbamazepina, altre benzodiazepine (midazolam, triazolam), anticoagulanti orali, corticosteroidi, digossina, estroprogestinici; inoltre, bisogna tenere presente che l'eritromicina lattobionato in perfusione endovenosa pre-senta numerose controindicazioni con gli antibiotici o i farmaci ipokaliemizzanti che possono determinare delle torsioni di punta (Tabella 7.1).
Gli sforzi atti a migliorare alcuni parametri farmacologici dell'eritromicina sono stati perseguiti attraverso: -l'ottenimento di sali e/o esteri di macrolidi naturali (per esempio, eritromicina acistrato, miocamicina, rokitamicina); -modificazioni strutturali del nucleo della stessa eritromicina, al fine di prevenire la sua ciclizzazione intramolecolare
nell'ambiente acido gastrico; tale ciclizzazione determina la formazione di un metabolita 8-9 anidro-emichetalico
inattivo (claritromicina, diritromicina, azitromicina, roxitromicina, fluritromicina). Tutte queste modificazioni determinano: -un ampliamento dello spettro antibatterico dei macrolidi che risultano attivi su nuovi microrganismi; -un rinforzo della loro azione sui microrganismi poco sensibili agli altri macrolidi (per esempio l'Haemophylus per
l'azitromicina); -una riduzione degli effetti collaterali e delle interazioni indesiderate; -un miglioramento della farmacocinetica con aumento della concentrazione ematica e/o tissutale ed una emivita
più lunga al fine di consentire la somministrazione di una sola dose giornaliera; -una migliore penetrazione e concentrazione intracellulare, con diffusione più lenta nello spazio extracellulare. Gli attuali macrolidi possono essere classificati secondo molteplici criteri: A)macrolidi naturali o di semi-sintesi: -macrolidi naturali: eritromicina, oleandomicina, josamicina, midecamicina, spiramicina; -macrolidi di semi- sintesi: azitromicina, claritromicina, diritromicina, fluritromicina, miocamicina, rokitamicina,
roxitromicina, ketolidi. I macrolidi di semi- sintesi hanno risolto il problema dell'instabilità nell'ambiente acido gastrico, dovuto all'intera-zione tra il gruppo –OH in posizione 6 e il chetone in posizione 9, con formazione di derivati spirochetali, batteriologicamente inattivi e in più responsabili di turbe gastroenteriche. I macrolidi di semi-sintesi sono tutti stabili in ambiente acido e presentano una buona biodisponibilità orale; ciò evita la grande variazione individuale della biodisponibilità, tipica dei macrolidi naturali. B)Classificazione secondo il numero di atomi presenti nell'ambito della loro struttura macrolattonica: macrolidi a
14, 15 o 16 atomi (Tabelle 7.2 e 7.3). -Macrolidi a 14 atomi: eritromicina, troleandomicina, claritromicina, diritromicina, roxitromicina, fluritromicina e,
per quanto riguarda i macrolidi ancora in corso di sviluppo ketolidi. -Macrolidi a 15 atomi: azitromicina (per il momento è il solo macrolide presente in questa categoria). -Macrolidi a 16 atomi: josamicina, midecamicina, miocamicina (midecamicina diacetato), rokitamicina, spiramicina. Questa classificazione presenta una certa utilità; infatti, essa identifica alcune particolari proprietà dei macrolidi compresi in ognuno dei gruppi: spettro d'azione, resistenze batteriche, azione sulla motilità gastroenterica, biotrasformazione metabolica. È necessario sottolineare che i macrolidi a 16 atomi presentano un'azione antagonista verso i macrolidi a 14 atomi; quindi, è controindicata la loro associazione.
Spettro d'azione e resistenze batteriche
Lo spettro d'azione dei macrolidi è nell'insieme molto simile a quello dell'eritromicina; tuttavia esistono delle sfumature. Globalmente lo spettro d'azione di tutti i macrolidi è molto simile ma esistono delle diversità per quanto riguarda l'attività verso alcuni microrganismi; una minore specificità può essere più o meno compensata con le proprietà farmacocinetiche: migliore stabilità in ambiente gastrico acido (con picchi plasmatici più elevati e meno variabili), emivita più lunga, AUC più elevato,ecc. Per alcuni microrganismi: streptococchi, Branhamella catarrhalis e Mycoplasma pneumoniae, i macrolidi presentano un comportamento omogeneo con MIC (distribuzione unimodale) determinate da basse concentrazioni (è questo il caso di microganismi abitualmente sensibili). Per gli atri germi (H. influenzae e Neisseria gonorrhoeae), la distribuzione delle MIC è egualmente unimodale, ma si determina a concen-trazioni più elevate (è questo il caso di microrganismi moderatamente sensibili). La distribuzione può essere bi- o plurimodale, allorquando, nell'ambito di una specie esistono delle popolazioni batteriche che presentano differenti sensibilità (specie incostantemente sensibili): pneumococchi, enterococchi, Clostridium perfringens, peptostrepto-cocchi. Nell'ambito di questi germi la percentuale di resistenza varia ugualmente in funzione della localizzazione dell'infezione (per esempio i pneumococchi, con ridotta sensibilità alle penicilline, presentano una resistenza ai macrolidi più elevata nell'ambito delle otiti, mentre sono molto meno resistenti nelle pneumopatie). I macrolidi a 16 atomi non sono attivi (o scarsamente attivi) su H. influenzae e Listeria, ma sono gli unici ad assere attivi sul Mycoplasma hominis. I macrolidi a 14 atomi sono moderatamente attivi su H. influenzae, attivi su Listeria e inattivi su Mycoplasma hominis. Questa distinzione non è valida per la Legionella pneumophila, la quale è sensi-bile ad alcuni macrolidi a 14 atomi (eritromicina, claritromicina, roxitromicina) e ad altri a 16 atomi (josamicina, miocamicina). Essa è, inoltre, moderatamente sensibile a: diritromicina , azitromicina e spiramicina. L'azitromicina, macrolide a 15 atomi, occupa un posto particolare; infatti, esso è più attivo, rispetto agli altri macrolidi sui bacilli ed i coccobacilli Gram-negativi (e in particolar modo su H. influenzae, ducreyi e Bordetella pertussis). Esso è particolar-mente attivo su alcuni microrganismi intracellulari (per esempio, Chlamydia) grazie al fatto di possedere una con-centrazione intracellulare molto elevata ed una eliminazione particolarmente lenta. I macrolidi a 16 atomi presen-tano un effetto post-antibiotico più lungo rispetto ai macrolidi a 14 atomi. -Microrganismi abitualmente sensibili:
Streptococchi, stafilococchi meticillino-sensibili (meti-S), Bordetella perthussis, Corynebacterium diphteriae, R. equii, Campylobacter jejunii, Helicobacter pylori, Branhamella catarrhalis, Legionella pneumophila (eritromicina, claritromicina, roxitromicina), Chlamydia, Coxiella, Mycoplasma pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, Actinomyces, Eubacterium, P. acnes, Porphyromonas, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira, Mycoplasma hominis (soltanto i macrolidi a 16 atomi).
-Microrganismi moderatamente sensibili:
H. influenzae (soltanto i macrolidi a14 atomi), Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila (azitromicina, diritromicina, spiramicina), Vibrio, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium avium intracellulare (azitromicina, claritromicina, roxitromicina), Toxoplasma gondii (azitromicina, claritromicina, spiramicina).
-Microrganismi incostantemente sensibili: pneumococchi (15-20% di resistenze nelle pneumopatie e 40% nelle otiti), enterococchi (probabilmente i ketolidi saranno più attivi), Clostridium perfringens, peptostreptococchi, Campylobacter coli.
-Microrganismi resistenti: enterobatteri (tuttavia, con concentrazioni intestinali intraluminali molto elevate, alcuni macrolidi, ma soprat-tutto l'azitromicina, possono essere attivi su tali microrganismi e inoltre, possono essere utilizzati per la steriliz-zazione selettiva del tubo gastroenterico nei soggetti a rischio), Acinetobacter, Pseudomonas, Nocardia, Brucella, Yersinia, Clostridium difficile, Corynebacterium J e K, stafilococchi meticillino-resistenti (meti-R) (i ketolidi saran-no attivi), anaerobi Gram-negativi (B. fragilis, Fusobacterium, ad eccezione dei ketolidi), Mycoplasma hominis (soltanto i macrolidi a 14 atomi ad eccezione dei ketolidi), H. influenzae (soltanto i macrolidi a 16 atomi), Neisseria meningitidis : (assenza di diffusione nel liquido cefalorachidiano.
Per grosse linee si può dire che per i batteri Gram-positivi i macrolidi a 14 atomi e la rokitamicina (tra i macrolidi a 16 atomi) sono i più attivi. Per i batteri Gram-negativi, l'azitromicina, la claritromicina e i ketolidi sono i più attivi. Per i microrganismi intracellulari privi di parete, in particolare la Chlamydia, l'azitromicina è la più attiva, permet-tendo dei trattamenti di brevissima durata. I nuovi macrolidi e in particolar modo l'azitromicina, la claritromicina e la roxitromicina includono nell'ambito del loro spettro antibatterico,oltre ai germi generalmente sensibili alla eritromicina, altri microrganismi che costituiscono delle nuove indicazioni cliniche: infezioni sostenute da Micobatteri atipici (Mycobacterium avium, chelonei,fortuitum), Mycobacterium leprae (claritromicina), angiomatosi bacillare, malattia da graffio del gatto (Afipia felis, Rochalimea hensellae), infezioni da Rhodococcus equi (pneumopatia escavata), infezioni da Helicobacter pylori, Toxoplasma gondii ed anche il Plasmodium (trattamento della malaria), in caso di resistenza alla clorochina e in associazione con il chinino, soprattutto quando gli altri agenti antimalarici sono controindicati (gravidanza ed età pediatrica).Per quanto riguarda la Legionella pneumophila, la claritromicina e la roxitromicina sono i farmaci più attivi in vitro, mentre l'azitromicina e la diritromicina sono solo moderatamen-te attive. La claritromicina è in vitro l'agente più attivo sull'Helicobacter pylori, infatti essa presenta una buona penetrazione attraverso la mucosa gastrica. Sull'H. influenzae, l'azione della claritromicina è aumentata dalla siner-
gia tra il principio attivo ed i suoi metaboliti. L'eritromicina
ha un'azione battericida sugli streptococchi e un'azione
batteriostatica sugli stafilococchi.
Nell'ambito dei macrolidi si distinguono due tipi di resistenze:
-una resistenza costitutiva, nettamente predominante, con continua
produzione di una metilasi, comune a tutti
gli MLS (macrolidi, lincosamidi e streptogramine B: MLS B resistenza), mentre resta conservata la sensibilità alle streptogramine, anche con un fattore B resistente. Questo tipo di resistenza si riscontra soprattutto negli stafilococchi e nei pneumococchi;
-una resistenza indotta, dissociata, presente nei confronti dei macrolidi a 14 e 15 atomi, con sensibilità parzialmente conservata nei riguardi di quelli a 16 atomi, alle lincosamidi ed alle streptogramine. La resistenza indotta si riscontra soprattutto negli stafilococchi A.
I meccanismi di resistenza ai macrolidi sono molteplici:
-il più frequente si esplica con una modificazione enzimatica del bersaglio (RNA ribosoma-metilasi) dei macrolidi per induzione di una adenina metilasi batterica, che provoca la N-demetilazione dell'adenina nell'RNA ribosomiale 23S che perde la sua affinità per il macrolide (resistenza costitutiva alle MLS B, mediata da un gene ERM: eritromicina-resistenza metilasi);
-si può verificare una riduzione della permeabilità batterica (per i bacilli Gram-negativi) o un efflusso attivo da
parte del batterio (nuova resistenza ai macrolidi a 14 atomi); -molto più raramente, si evidenzia una inattivazione enzimatica del macrolide. La resistenza batterica aquisita è determinata da una modificazione enzimatica del bersaglio dei macrolidi (RNA ribosoma –metilasi). La resistenza costitutiva è comune a tutti i macrolidi (alterazione permanente della metilasi); la resistenza indotta, invece, si verifica soltanto nell'ambito dei macrolidi a 14 e 15 atomi mentre non è presente nell'ambito dei macrolidi a 16 atomi, nelle lincosamidi e nelle streptogramine.
Azione sulla motilità gastroenterica
I macrolidi a 14 atomi sono degli agonisti della motilina che è un ormone polipeptidico gastroenterico il quale regola la motilità del tratto superiore dell'apparato gastroenterico ed è il responsabile dei disturbi gastrici riscontrati dopo la somministrazione di eritromicina.
Essi possono essere utilizzati nell'ambito del trattamento della gastroparesi, per accelerare lo svuotamento gastrico. Questo effetto sulla motilina gastrica è assente nei macrolidi a 16 atomi.
Biotrasformazione metabolica
I macrolidi a 14 atomi si legano all'ossido ferrico (Fe+++) del citocromo P450 (CYP 3A); il complesso formato viene in seguito ridotto (Fe++) da una NADPH– reduttasi con una N-demetilazione del gruppo N-dimetilamina della desosamina e formazione di un derivato nitrosoalcano inattivo ed epatotossico; quest'ultimo forma un complesso stabile con il citocromo P450, determinando l’inibizione di questo enzima. La famiglia dei citocromo P450 è costituita da diverse sottoclassi: CYP 1A, 2A, 3A, ciascuna specifica di un isocitocromo. La stragrande maggioranza delle interazioni utili e soprattutto di quelle indesiderate dei macrolidi interessa il citocromo P450 (CYP 3A); tale enzima può essere attivato o inibito da altri farmaci. Il citocromo P450 3A è respon-sabile della biotrasformazione metabolica di numerosi farmaci: ergotamina, ciclosporina, teofillina, carbamazepina, fenitoina, anticoagulanti orali, contraccettivi orali, glucocorticoidi, midazolam-triazolam, ecc. La contemporanea sommministrazione di alcuni macrolidi con i sopracitati farmaci, determina una inibizione del loro metabolismo e, degli effetti indesiderati, qualche volta particolarmente gravi (Tabella 7.4). Alcune interazioni rappresentano delle vere e proprie controindicazioni: -macrolidi (ad eccezione della spiramicina) e derivati vasocostrittori dell'ergot: rischio di necrosi vascolare a livello
delle estremità; -eritromicina somministrata per via endovenosa, claritromicina e antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo):
rischio di torsione di punta; -macrolidi (ad accezione della spiramicina) e cisapride: rischio di torsione di punta. Gli isoenzimi del citocromo P450 possono essere indotti o inibiti per mezzo di diversi meccanismi: competizione per gli stessi siti di fissazione sul citocromo P450, formazione di metaboliti reattivi, formazione di un complesso inat-tivo tra i metaboliti dei farmaci e il ferro del gruppo eme. Le interazioni indesiderate più numerose si riscontrano con la troleandomicina e con l'eritromicina e in misura minore con la claritromicina, la josamicina, l'azitromicina e la roxitromicina. I macrolidi che determinano il minor numero di effetti indesiderati sono la spiramicina e la diritromicina. Inoltre, è necessario sottolineare che le interazioni utili si riscontrano soprattutto con la claritromicina. Infine, i macrolidi sono degli inibitori metabolici per gli altri antibiotici o gli altri farmaci che subiscono una biotrasformazione meta-bolica (Tabelle 7.5 e 7.6).
Proprietà fisico-chimiche
Tutti i macrolidi sono lipofili, posseggono un carattere basico e sul piano chimico sono costituiti da un grande nucleo lattonico al quale sono uniti due zuccheri: un aminoglucide e uno zucchero neutro.
Meccanismo d'azione
I macrolidi sono considerati batteriostatici, ma su taluni microrganismi molto sensibili (steptococchi e pneumococchi) essi possono essere battericidi (soprattutto la rokitamicina). L'effetto antibatterico è dovuto alla loro fissazione sulla componente 23S delle subunità 50S ribosomiali, che determina l'inibizione della sintesi delle proteine batteriche RNA-dipendenti. L'associazione di un macrolide con altri antibiotici aventi lo stesso sito di fissazione (cloramfenicolo, lincosamidi) conduce ad un antagonismo. I macrolidi esercitano, a volte, un effetto post-antibiotico per i microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi, per cui la durata è variabile in base al microrganismo in esame ed in base al macrolide. Per questi farmaci il pH ottimale è quello alcalino. L'effetto inoculo è importante.
Farmacocinetica
Tutti i macrolidi hanno in comune alcune caratteristiche farmacocinetiche (Tabella 7.7):
-Farmacocinetica non lineare.
-Ottima diffusione e concentrazione tissutale con penetrazione intracellulare ed accumulo nei lisosomi. Tra i macrolidi, l'azitromicina, la diritromicina e la spiramicina si distinguono per il fatto di possedere concentrazioni tissutali molto elevate e persistenti e con un rilascio molto lento, soprattutto per quanto riguarda l'azitromicina. Questa concentrazione tissutale si verifica soprattutto nei fagociti e nei fibroblasti, che assicurano il trasporto di questi antibiotici nel sito dell'infezione (antibiodiapedesi),oltre alla diffusione spontanea dovuta alla lipofilia, tipica dei macrolidi. Le emivite tissutali sono più lunghe delle emivite plasmatiche. Il volume di distribuzione è molto elevato ad eccezione della roxitromicina (Tabella 7.7) che presenta delle concentrazioni plasmatiche e tissutali elevate, ma equivalenti. Solo la diffusione nel liquido cefalorachidiano e nel tessuto cerebrale è scarsa per tutti i macrolidi.
-Biotrasformazione metabolica, spesso intensa (ad eccezione della roxitromicina e dell'azitromicina), è caratteriz-zata da un effetto di primo passaggio epatico, seguito da una fase entero-epatica. In alcuni casi i metaboliti conservano la loro attività antibatterica (claritromicina, diritromicina) ed hanno, talvolta, un effetto sinergico con il principio attivo in quanto tale (non metabolizzato). Per gli altri macrolidi, i metaboliti hanno una attività inferiore al principio attivo non metabolizzato: eritromicina, macrolidi a 16 atomi. Alcuni macrolidi a 14 atomi (troleandomicina ed eritromicina), dopo aver subito una biotrasformazione metabolica, una demetilazione ed una ossidazione della funzione amminica terziaria, con formazione di complessi con il citocromo P450, possono inibire il metabolismo ossidativo di taluni farmaci associati. I macrolidi a 16 atomi non sono demetilati mediante biotrasformazione metabolica. La claritromicina e la roxitromicina, che inducono il citocromo P450, formano complessi in vivo con quest'ultimo solo dopo induzione con i glucocorticoidi.
-L'eliminazione avviene soprattutto attraverso la via biliare e quella fecale, con concentrazione biliare molto elevata (50%) e ciclo entero-epatico.
-L'eliminazione renale è scarsa (<10%) ed avviene esclusivamente per filtrazione glomerulare. Solo la claritromicina, tra i macrolidi, presenta una eliminazione renale importante (35-40% della dose somministrata); infatti, per questa sua caratteristica è l'unico macrolide che richiede una riduzione della posologia in caso di insufficienza renale.
Altri parametri farmacocinetici differenti tra i macrolidi:
-la biodisponibilità orale (percentuale di assorbimento gastroenterico) è in relazione con l'idrolisi o la stabilità in ambiente gastrico acido. Da questo punto di vista i nuovi macrolidi a 14 e a 15 atomi, derivati dall'eritromicina per differenti sostituzioni (roxitromicina, azitromicina, claritromicina, fluritromicina, diritromicina), sono resi-stenti all'ambiente gastrico acido, presentano migliore e più uniforme biodisponibilità orale ed è grazie a queste loro caratteristiche che è possibile utilizzare delle ridotte dosi giornaliere. Allo stesso modo i macrolidi a 16 atomi sono più stabili in ambiente gastrico acido. La somministrazione orale in presenza di alimenti determina degli effetti variabili: diminuisce fino al 50% l'assorbimento dell'eritromicina stearato e proprionato, della roxitromicina, della josamicina base e dell'azitromicina (è consigliabile, dunque, somministrare tali farmaci a digiuno o lontano dai pasti); aumenta l'assorbimento gastroenterico dell'eritomicina etil-succinato ed estolato, della miocamicina e della josamicina proprionato; non modifica l'assorbimento gastroenterico della spiramicina, della midecamicina, della troleandromicina e della fluritromicina.
-I picchi sierici, l'area sottesa dalla curva (AUC) e l'emivita plasmatica sono ugualmente variabili (0.2-0.6 µg/ml per l'azitromicina e la diritromicina, 2 µg/ml per l'eritromicina, la claritromicina, la spiromicina e la josamicina, 6-9 µg/ml per la rokitamicina): i picchi sierici si innalzano con le assunzioni ripetute e raggiungono una condizione di equilibrio (steady state) su livelli pari al doppio di quelli della prima dose. Ciò avviene per la maggior parte dei macrolidi, mentre si hanno livelli 3-4 volte più elevati con la josamicina. I picchi sierici sono più elevati dopo perfusione endovenosa (eritromicina lattobionato, spiramicina adipato, claritromicina lattobionato). L'emivita plasmatica è molto variabile: da 2 a 3 ore per l'eritromicina (base e stearato), la josamicina, la midecamicina, da 4 a 5 ore per gli esteri dell'eritromicina (propionato ed estolato), la claritromicina, la miocamicina e la fluritromicina, da 6 a 8 ore per la spiramicina, da 11a 12 ore per la roxitromicina, da 25 a 50 ore e più per l'azitromicina e la diritromicina. L'emivita intracellulare è molto più lunga, soprattutto con l'azitromicina e la spiramicina. Nei casi di insufficienza epatica l'emivita di tutti i macrolidi è prolungata.
-La percentuale di legame alle proteine plasmatiche (Tabella 7.7) è: molto elevata per la roxitromicina (95%) e l'eritromicina; media per la claritromicina e la miocamicina (50-70%); bassa per l'azitromicina e la diritromicina (< 20%).
-La biotrasformazione metabolica epatica è ridotta per l'azitromicina e la roxitromicina mentre, al contrario, è intensa per la claritromicina. La claritromicina e la diritromicina presentano la particolarità di avere dei metaboliti antibatterici attivi: il metabolita 14-idrossi per la claritromicina (che possiede un effetto sinergico con la claritromicina sull'H. influenzae) e il metabolita eritromicilamina per la diritromicina.
7.2 MACROLIDI DI SECONDA GENERAZIONE
I macrolidi detti di seconda generazione come la claritromicina, la diritromicina, la roxitromicina e l'azitromicina
generalmente presentano delle differenze soprattutto per quello che concerne la loro farmacocinetica in rapporto
con il loro capostipite, l'eritromicina.
A)Caratteristiche comuni: questi macrolidi presentano tutti una migliore stabilità in ambiente gastrico acido, ed una migliore biodisponibi-lità. Tale biodisponibilità orale presenta caratteristiche differenti in presenza di alimenti (pasti), concomitante assunzione di antiacidi (anti H2) ed è particolarmente ridotta per l'azitromicina, in misura minore per la roxitromicina e non è per nulla alterata per la claritromicina e la diritromicina. I macrolidi di seconda generazione presentano tutti una importante escrezione fecale, con eliminazione biliare, secrezione intestinale e ciclo entero-epatico.
B)Caratteristiche differenti relative a tutti gli altri parametri farmacocinetici (Tabella 7.8)
-Tassi ematici: la roxitromicina presenta dei tassi ematici molto elevati (6 – 10 µg/ml), ma possiede una minore diffusione tissutale (volume di distribuzione 20 - 30 l in totale). Al contrario, l'azitromicina e la diritromicina presentano ridotti tassi ematici (<0.5 µg/ml), ma possiedono dei tassi tissutali e intracellulari molto elevati e prolungati che si traducono in volumi di distribuzione (V.D.) molto elevati: 5-7 l/kg per la diritromicina (totale 350-400 l), 25-35 l per l'azitromicina (totale 2000-2500 l). Quest'ultimo è il volume di distribuzione più elevato, non solo per quanto riguarda i macrolidi, ma anche rispetto a tutti gli altri anti-infettivi (Tabella 7.8). La claritro-micina occupa nell'ambito di questa classificazione una posizione intermedia: essa presenta dei tassi ematici medi (circa 1.5 µg/ml) ma presenta una diffusione e concentrazione tissutale ed intracellulare, che si manifesta in un volume di distribuzione pari a circa 2-4 l/kg (totale 150 – 250 l). Le concentrazioni tissutali aumentano progressivamente a partire dalla roxitromicina per continuare poi con la claritromicina la diritromicina e l'azitro-micina. Il rapporto nell'ambito della concentrazione intra-cellulare ed extracellulare si manifesta mediante un accumulo intracellulare. Questo rapporto è pari a 9 per la claritromicina, a 20 – 30 per la diritromicina ed a 100
– 200 per l'azitromicina. Si può anche affermare che: -la roxitromicina possiede dei tassi ematici molto elevati, ma tassi tissutali relativamente scarsi e il rapporto tra
questi due parametri è basso.
-la claritromicina possiede dei tassi sierici medi e dei tassi tissutali piu elevati; il rapporto tra questi due parametri è uguale a 10.
-La diritromicina e soprattutto l'azitromicina presentano dei bassi tassi ematici ma dei tassi tissutali molto elevati e persistenti che determinano un volume di distribuzione molto elevato ed una concentrazione intracellulare elevata e duratura (stockage intracellulare) grazie ad una lenta diffusione. La diffusione, soprattutto per l'azitromicina, si realizza mediante diffusione spontanea dovuta alla sua lipofilia ed alla liberazione da parte dei fagociti o mediante il trasporto nei tessuti infettati (antibiodiapedesi). Tossicità ed effetti indesiderati. Malgrado l'assenza di una vera e propria tossicità, i macrolidi possono qualche volta provocare:
- dei disturbi gastrici, dose–dipendente: anoressia, nausea, pesantezza epigastrica, vomito, diarrea, soprattutto con i macrolidi a 14 atomi che hanno minore della biodisponibilità orale. Al fine di ridurre tali eventi si raccomanda di somministrare tali farmaci durante i pasti. La roxitromicina presenta una migliore tolleranza gastrica rispetto agli altri macrolidi a 14 atomi.
-L'epatotossicità (colestasi epato-canalicolare) si verifica soprattutto con la troleandomicina e con l'eritromicina estolato, ma quest'ultima presenta una epatossicità ridotta. Questo effetto collaterale è di gran lunga ridotto con i macrolidi a 16 atomi di carbonio, ed è assente con la spiramicina. I fattori che favoriscono l'insorgenza dell'epatotossicità sono: dosi elevate, trattamenti prolungati, associazioni con la rifampicina e con gli estrogeni (contraccettivi), anamnesi positiva per una pregressa patologia epatica.
-Ototossicità e sordità transitoria (interessamento cocleare) sono state descritte in maniera del tutto eccezionale con l'eritromicina, l'azitromicina e con la claritromicina allorquando si sommano diversi fattori favorenti: dosi elevate, trattamento prolungato, pazienti anziani, insufficenza renale ed epatica, somministrazioni per via endo-venosa (distanziare l'intervallo tra le somministrazioni in caso di insufficienza renale). Diversamente dagli aminosidi dove l'ototossicità è molto frequente, con l'eritromicina tale evenienza è di gran lunga più ridotta.
-Le reazioni allergiche (eruzioni cutanee) sono molto rare, e possono insorgere soprattutto dopo delle applicazioni topiche ripetute.
-La perfusione endovenosa di eritromicina lattobionato e in misura minore della spiramicina adipato, possono provocare delle reazioni locali (flebiti e tromboflebiti) e generalizzate; ciò si verifica soprattutto in seguito ad una perfusione troppo rapida. La somministrazione di eritromicina etilsuccinato per via intramuscolare, può provocare anch'essa delle reazioni locali (noduli, infiltrati muscolari).
Indicazioni cliniche
I macrolidi vengono spesso prescritti quando gli altri antibiotici sono controindicati: allergie alle beta-lattamine, insufficenza renale, gravidanza, età pediatrica. Generalmente i limiti dei macrolidi “ classici” sono costituiti da una parte dalla loro modesta attività sull'Haemophilus e sui pneumococchi con ridotta sensibilità alle penicilline e dall'altra dagli effetti indesiderati determinati dalla loro somministrazione per via parenterale, che quando si mani-festano (eritromicina, spiramicina) costituiscono delle vere e proprie controindicazioni. Le indicazioni cliniche dei macrolidi riguardano in particolar modo le infezioni delle vie respiratorie: -trattamento delle infezioni oro-dentarie: stomatiti, gengiviti, parotiditi, ascessi dentari (eventualmente associati
ad un nitroimidazolo). -angine streptococciche, dove si hanno degli ottimi risultati grazie al fatto che raramente esistono delle resistenze
streptococciche ai macrolidi. -angine difteriche -sinusiti ed otiti: le indicazioni attuali sono più limitate; infatti il recente aumento (30%) delle resistenze dei
pneumococchi ai macrolidi e la scarsa attività di tali farmaci sull'H. influenzae (che costituiscono i due principali
agenti patogeni della sinusite e dell'otite) rendono la loro attività sempre più ridotta. Attualmente i macrolidi non sono più i farmaci di prima scelta nell'ambito di queste patologie; essi restano comun-que validi per il trattamento preventivo di soggetti a rischio e per il trattamento di: -Legionellosi, che richiede un trattamento particolarmente aggressivo e richiede l'associazione di un macrolide
somministrabile per via parenterale (eritromicina lattobionato) associata alla rifampicina o a un fluorochinolone.
– Bronchiti croniche: in questo caso i macrolidi rivestono un ruolo importante, infatti, la loro concentrazione nelle secrezioni bronchiali è elevata e compensa la loro scarsa attività sull'H. influenzae. L'azitromicina è probabilmen-te il macrolide più indicato per questa patologia.
-Polmoniti: i macrolidi rappresentano i farmaci di prima scelta nelle pneumopatie interstiziali di media gravità sostenute da germi intracellulari (Chlamidia pneumoniae e trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Rikettsia e Coxiella). I pneumococchi sono attualmente resistenti in una percentuale compresa tra il 10 e il 20%. L'Haemophilus è meno sensibile ai macrolidi attuali ma la claritromicina e soprattutto l'azitromicina sono più attive su questi germi.
Prospettive future
Gli obiettivi futuri in merito allo sviluppo dei macrolidi mirano ad ottenere delle molecole che abbiano maggiore attività battericida (soprattutto verso l'Haemophilus influenzae e i Gonococchi) e uno spettro d'azione allargato rispetto ai macrolidi attuali, includente i germi normalmente resistenti: Stafilococchi meti-R, Enterococchi, Pneumococchi con ridotta sensibilità alle penicilline, Mycobatteri, anaerobi ed alcuni protozoi. I Ketolidi, una nuova classe di macrolidi semisintetici potrebbero soddisfare questi obiettivi. Sul piano chimico essi sono una frazione 3-cheto al posto del cladinoso. Questa struttura consente loro di possedere queste caratteristiche: - una ottima stabilità in ambiente gastrico acido; -una buona attività sui cocchi Gram-positivi resistenti agli attuali macrolid: stafilococchi meti–R, Enterococchi, Pneumococchi con ridotta sensibilità alle penicilline, Haemophilus influenzae, Anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi, Helicobacter pylori, Neisseria gonorrhoeae e meningitidis, Chlamydia e Mycoplasma comprendente il Mycoplasma hominis e quelli resistenti ai macrolidi a 14 atomi; - probabile assenza di interazioni indesiderate grazie all'assenza della frazione aminica della deosamina che impedisce la formazione di un complesso inattivo con il citocromo P450.
7.3 MACROLIDI A 14 ATOMI
Eritromicina
Generalità
L'eritromicina, il primo macrolide commercializzato (1952), è uno dei macrolidi tra i più conosciuti ed utilizzati. La descrizione di tutti gli altri macrolidi presenterà sempre un raffronto con l'eritromicina. Nella pratica clinica si utilizza l'eritromicina base (per applicazioni topiche), l'eritromicina diidrata sotto forma di sali (stearato, lattobionato)
o di esteri: etil-succinato, propionato, acetato, estolato (sale lauril-solfato o mercapto-succinato), acistrato (2'acetil-eritromicina stearato), stinoprato (Figura 7.2). L'idrolisi degli esteri libera nell'organismo l'eritromicina base che è l'unica ad essere batteriologicamente attiva. Rispetto all'eritromicina (base, diidrata e ai sali) gli esteri presentano alcune caratteristiche comuni: -caratteristiche favorevoli
assenza del caratteristico gusto amaro (utile soprattutto per le formulazioni pediatriche somministrate per via orale (sospensioni); migliore biodisponibilità orale grazie ad una migliore stabilità in ambiente gastrico acido; un ottimale assorbimento gastroenterico non alterato dalla contemporanea assunzione di alimenti, ottima tolleranza gastrica.
-caratteristiche sfavorevoli idrolisi incompleta nell'organismo: una parte dell'antibiotico è presente come estere non idrolizzato ed è batteriologicamente inattivo; fissazione più elevata alle proteine plasmatiche; epatotossicità più elevata(estolato).
Meccanismo d'azione
Vedere macrolidi
Spettro d'azione e resistenze batteriche (vedere macrolidi)
I limiti più importanti nello spettro d'azione di questo antibiotico riguardano soprattutto l'H. influenzae (MIC al limite della concentrazione critica) e la recente insorgenza di resistenze da parte dei pneumococchi (10-30%). Tuttavia, l'associazione dell’eritromicina con il sulfafurazolo, aumenta per mezzo di un'azione sinergica l'attività verso l'H. influenzae e i pneumococchi. Gli stafilococchi meti-S, produttori di penicillinasi, sono resistenti per circa il 15%, gli atafilococchi meti-R e gli stafilococchi saprofiti sono sempre resistenti come il Mycoplasma hominis e i batteri anaerobi Gram-negativi (Bacteroides, Fusobacterium). L'Ureaplasma urealyticum è poco sensibile o del tutto resistente. Esistono delle resistenze crociate con tutti i macrolidi a 14 e 15 atomi. I batteri che presentano un tipo di resistenza indotta dissociata restano sensibili ai macrolidi a 16 atomi ed alla clindamicina.
Farmacocinetica
Per l'instabilità dell'eritromicina base in ambente gastrico acido e la formazione di una ciclizzazione intramolecolare nel gruppo idrossilico in posizione C6 e nel gruppo carbossilico in posizione C9, che forma un metabolita 6-9 emichetalico, l'eritromicina base dovrà essere protetta da una preparazione galenica appropiata o utilizzata sottoforma di sali o di esteri i quali presentano una migliore stabilità in ambiente gastrico e di conseguenza un miglior assorbimento e una riduzione del gusto amaro tipico dell'eritromicina base (esteri). Dopo la somministrazione, gli esteri liberano la forma attiva (base), in una proporzione variabile: 90% per l'etilsuccinato, 35% per l'acistrato, 25% per il propionato e per l'estolato. I picchi sierici dopo una unica assunzione orale variano in un range compreso tra 1 e 3 µg/ml; tali valori si possono raddoppiare con assunzioni ripetute, nell'ambito della fase di equilibrio (steady state). L'emivita plasmatica è di circa due ore per l'eritromicina base, stearato ed etilsuccinato, un poco più lunga (3-4 h.) per alcuni esteri: propionato, estolato, acistrato. L'emivita si allunga in caso di insufficienza epatica (cirrosi). Il legame con le proteine plasmatiche è elevato soprattutto con gli esteri (propionato, estolato): dal 90% al 95%, ma meno elevato con il lattobionato, l'etilsuccinato, e lo stearato (Tabella 7.7). Il volume di distribuzione (V.D.) è elevato (0.7-1 l/kg) ed evidenzia la buona diffusione tissutale (ad eccezione del liquido cefalorachidiano e del tessuto nervoso) e la penetrazione e l'accumulo intracellulare nei macrofagi e nei polinucleati. I tassi tissutali sono persistenti e sono 2-3 volte superiori a quelli sierici. I tassi biliari sono elevati (molte volte quelli plasmatici) con la presenza di un ciclo enteroepatico ed una importante eliminazione fecale. La biotrasformazione metabolica è intensa e si realizza nell'ambito dell'enterocita e nel fegato mediante N-demetilazione. Grazie a queste caratteristiche, l'antibiotico può inibire per competizione gli altri farmaci che utilizzano la stessa via metabolica (teofilline) aumentando, inoltre, i tassi sierici della teofillina. L'eritromicina inibisce specificamente la citocromo P450 111. L'eliminazione renale è ridotta (meno del 5%) ed avviene esclusivamen-te per filtrazione glomerulare; i tassi urinari sono scarsi (20-30 µg/ml) e la clearance renale è bassa.
Tossicità ed effetti indesiderati
Vedere il capitolo sui macrolidi.
A) ERITROMICINA A (pKa: 8,8 - P.M.: 734)
CH3 CH3 CH3
C) ERITROMICINA ESTOLATO
CH3
C2H5
OC
OCH3
CH3
CH3
O
N+
-O S O (CH2)11
Cladinoso
O
Eritronolide O Cladinoso
B) ERITROMICINA STEARATO
O OH
N+
-O C (CH2)16 CH3 CH3
CH3
Eritronolide O D) ERITROMICINA LATTOBIONATO
Cladinoso
CH3
CH3 CH3 HOHH H
OH N+ Eritronolide O Cladinoso
F) 2' -PROPIONIL-ERITROMICINA A D, 1-MERCAPTOSUCCINATA
-OOC
C C C CCH2OH
H
OH
CH2OH HO H H
H OH
H OH
| HS | CH | COOH |
| • | CH2 | COOH |
CH3 R= OCCH2CH3
Figura 7.2 Sali ed esteri dell’eritromicina.
E) ERITROMICINA ETILSUCCINATO
G) ERITROMICINA ACISTRATO
C2H5 CH3
R = COCH3
Figura 7.2 (Continuazione).
Indicazioni cliniche
Vedere il capitolo sui macrolidi.
Grazie alla sua azione di agonista della motilina (azione
gastro-cinetica), l'eritromicina è stata utilizzata nell'ambi
to del trattamento delle gastro-paresi diabetiche o post-vagotomiche
mentre da altri è stata utilizzata nel trat
tamento dell'ipomobilità gastro-duodenale.
Controindicazioni, interazioni utili
Vedere tabella 7.9 ed il capitolo sui macrolidi.
Posologia media
Due grammi al giorno per l'eritromicina, un grammo al giorno per il propionato di eritromicina.
Claritromicina
Generalità
La claritromicina è un macrolide di seconda generazione (fanno parte di questa classe l'eritromicina, la diritromicina e la roxitromicina). Tale antibiotico presenta molte caratteristiche particolari rispetto agli altri macrolidi: a) grazie alla sua elevata concentrazione intracellulare la claritromicina possiede uno spettro d'azione che include anche i microrganismi intracellulari ed alcuni micobatteri (ad eccezione del Myc. tuberculosis); b) la sua far-macocinetica è caratterizzata da: 1) una buona stabilità in ambiente gastrico acido (contrariamente all'eritromi-cina) con un assorbimento gastroenterico pressoché completo; un debole legame con le proteine plasmatiche; una eliminazione renale nettamente superiore agli altri macrolidi; 2) una notevole biotrasformazione metaboli-ca, conseguente alla formazione di un metabolica attivo 14-idrossi che possiede un effetto sinergico con la claritromicina non metabolizzata, soprattutto nei confronti dell'H. influenzae.
Spettro d’azione e resistenze batteriche
Per quanto riguarda lo spettro d'azione e le resistenze batteriche relativi alla claritromicina si consiglia di consulta-re il capitolo inerente ai macrolidi. In rapporto all'eritromicina, la claritromicina presenta un'attività superiore (MIC più bassa) sull'H. influenzae, sull'H. pylori, sul Myc. leprae, sul Myc. avium e su altri micobatteri atipici ad eccezione del Myc. tuberculosis. Le resistenze batteriche sono identiche a quelle relative agli altri macrolidi a 14 atomi.
Farmacocinetica
L'emivita plasmatica della claritromicina è più lunga rispetto a quella dell'eritromicina (3.5-4 h, per la claritromicina; 5-6 h per il metabolita attivo 14-idrossi) e si allunga ancora di più con l'aumento della posologia. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 70%; la biotrasformazione metabolica è intensa (40%) ed è saturabile con l'aumento della posologia che determina una riduzione del metabolita. La claritromicina presenta un effetto di primo passaggio epatico. Il principale metabolita attivo è il 14-idrossi che presenta una notevole attività anti-batterica e soprattutto un effetto sinergico con l'antibiotico non metabolizzato. La concentrazione e l'accumulo intracellulare della claritromicina sono superiori a quelli dell'eritromicina (rapporto concentrazione intracellula-re/extracellulare è pari a 9:1). L'eliminazione renale della claritromicina è notevole (presenta una eliminazione renale pari al 35%: 20% claritromicina, 15% metabolita 14-idrossi). La claritromicina è l'unico macrolide che presenta una importante eliminazione renale e che richiede una riduzione della sua posologia in caso di insuffi-cienza renale. I picchi urinari sono pari a 100 µg/ml mentre l'eliminazione biliare e fecale è pari al 40%. L'insuf-ficienza renale aumenta di tre volte l'emivita della claritromicina e di quattro volte quella del metabolita 14-idrossi. L'insufficienza epatica riduce la formazione del metabolita attivo (14-idrossi).
Tossicità ed effetti indesiderati
Per quanto riguarda la tossicità e gli effetti indesiderati relativi alla claritromicina si rimanda al capitolo sui macrolidi; è, inoltre, di frequente riscontro un'alterazione del gusto.
Indicazioni cliniche
Le indicazioni cliniche della claritromicina sono quelle dei macrolidi:-infezioni delle vie respiratorie sostenute da cocchi Gram-positivi, Haemophilus, Clamydia, Mycoplasma pneumo-
niae e Legionella; -profilassi primaria nei soggetti a rischio e trattamento delle infezioni sostenute da micobatteri atipici, in associa-
zione con altri antibiotici anti-micobatterici (rifampicina o rifabutina, etambutolo, clofazimina, amikacina,
sparfloxacina, minociclina, ecc.); -trattamento della lebbra in associazione con la minociclina; -trattamento d'eradicazione dell'H. pylori in caso di ulcere gastriche in associazione con amoxicillina e/o nitroimidazolo; -trattamento della toxoplasmosi cerebrale, in corso di AIDS, ed in caso di intolleranza alla pirimetamina, trimeto-
prim, sulfamidi.
Interazioni utili e da evitare
Per le interazioni utili e da evitare inerenti alla claritromicina si rimanda alle tabelle 7.10 e 7.11.
Modalità di somministrazione e posologia
La claritromicina è presente in commercio sotto forma di compresse, fiale e sospensione orale.Posologia media: adulti, 500-1000 mg/die; bambini da sei mesi in poi, 15 mg/kg/die suddivisi in due somministrazioni;fiale: 4-8 mg/kg/die in due somministrazioni fino a 1000 mg
.
Fluritromicina
Generalità
La fluritromicina (denominata anche macroflumicina) si distingue dall'eritromicina (8-fluoro-eritromicina) per alcuni parametri farmacocinetici.
Composizione chimica ed origine
La fluritromicina è un derivato fluorato in posizione 8 dell'eritromicina A, ottenuta mediante mutasintesi (mutanti di Streptomyces erythreus).
Spettro d’azione e resistenze batteriche
Lo spettro d'azione e le resistenze batteriche della fluritromicina sono simili a quelle dell'eritromicina ma essa è più attiva su H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella, Chlamidia e anaerobi.
Farmacocinetica
Stabile in ambiente gastrico acido, buon assorbimento gastroenterico non modificato dalla contemporanea assun-zione di cibo. Picchi sierici: 1.5 µg/ml dopo una unica assunzione, 4-5 µg/ml dopo ripetute assunzioni. Il fattore di accumulo è pari a 2-3; l'emivita è prolungata rispetto a quella dell'eritromicina (5-6 ore). La clearance renale è molto bassa (2-5 ml/min).
Tossicità ed effetti indesiderati
Vedere macrolidi.
Indicazioni cliniche
Vedere macrolidi.
Modalità di somministrazione e posologia
Compresse da 375 mg. Posologia giornalera: 750 mg/die divisi in 2 somministrazioni.
Roxitromicina
Generalità
La roxitromicina è un macrolide di semisintesi a 14 atomi e si distingue dall'eritromicina soprattutto per aver un buon equilibrio tra concentrazione ematica e tissutale e proprietà farmacocinetiche migliori.
Proprietà fisico-chimiche
La roxitromicina è un eterossime dell'eritromicina A.
Si ottiene sostituendo il gruppo chetonico in C9 con un
ossinico; è stabile in ambiente acido.
Spettro d’azione
Simile all'eritromicina; sugli anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Bacteroides) ha un'attività minore. È attivo sperimentalmente sul Toxoplasma gondii.
Farmacocinetica
La roxitromicina è stabile in ambiente gastrico acido presentando
un assorbimento migliore rispetto all’eritromici
na. Essa raggiunge picchi plasmatici elevati dopo un'assunzione
unica di 150 mg, o di 9-9.5 mg/ml nella fase
d'equilibrio.
L'emivita della roxitromicina è lunga (11-12 ore) nell'adulto,
ancora più lunga nel bambino (20 h) e si allunga
maggiormente in caso di insufficienza epatica.
Essa presenta un legame molto elevato con le proteine plasmatiche
(95%) (particolarmente con l'alfa 1 –glicopro
teina acida).
La roxitromicina viene poco metabolizzata (< 5%) ed ha un volume di
distribuzione di 20-30 l.
Si osserva una modesta diffusione nel latte materno ed una scarsa
eliminazione urinaria (7%) sotto forma non
metabolizzata.
La roxitromicina viene eliminata principalmente per via biliare e
fecale.
Tossicità ed effetti indesiderati
Vedere macrolidi.
Bisogna usare prudenza nel somministrare la roxitromicina in caso di
insufficienza epatica (monitoraggio della
funzionalità epatica; ridurre la posologia).
Indicazioni cliniche
La roxitromicina è indicata soprattutto per il trattamento delle infezioni da Mycoplasma pneumoniae e da Legionel-la oltre che per il trattamento delle infezioni digestive da Isospora belli.Essa è anche utile nella profilassi della meningite meningococcica e della toxoplasmosi, mentre non è attiva neltrattamento della gonorrea.
Interazioni farmacologiche (Tabella 7.13)Lieve riduzione della clearance della Teofillina (scarsa importanza clinica).Interazioni con l'ergotamina e derivati (controindicata), cisapride (controindicata), ciclosporina, bromocriptina (daassociare con cautela).
Modalità di somministrazione e posologia
Posologia media: adulti 300 mg/die, in 2 assunzioni prima dei pasti. Nei bambini 5-10 mg/kg/die.
7.4 MACROLIDI A 15 ATOMI
Generalità
L'Azitromicina è il primo rappresentante dei macrolidi a 15 atomi di carbonio. Essa presenta un residuo azotato metilato incluso nel nucleo macrolattonico. Questa carica ionica positiva supplementare le conferisce una maggio-re stabilità a pH acido-gastrico, aumenta la sua attività antibatterica sui bacilli Gram-negativi e ne accresce la penetrazione intracellulare, soprattutto nei lisosomi, con rilascio molto lento. Grazie alla notevole lipofilia, l'Azitro-micina, presenta un'ottima diffusione tissutale. L'Azitromicina si distingue dagli altri macrolidi per un'azione più efficace sui coccobacilli Gram-negativi quali H. influenzae e ducreyi e Branhmella catarrhalis, produttori o meno di beta-lattamasi, taluni bacilli Gram-negativi quali Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Brucella e Bordetella pertusis; microrganismi intracellulari quali Chlamydia, Mycoplasma, Brucella, Legionella, micobatteri atipici, Toxoplasma, Plasmodium, ecc. grazie alla sua elevata concentrazione intracellulare (Tabella 7.14). L'azitromicina include nel suo spettro d'azione tutti i germi responsabili delle infezioni genitali: gonococchi, Chlamydia, Ureaplasma urealyticum, H. ducreyi, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, Treponema. L'azione sui bacilli Gram-negativi Sal-monella, Shighella ed E. coli può essere utilizzata per il trattamento delle infezioni dell’apparato digerente, anche in virtù delle alte concentrazioni che il farmaco raggiunge nel tratto enterico per l’intensa escrezione biliare e la secrezione intestinale. L’azione sull brucella appare ugualmente interessante. Alcuni recenti lavori indicano che l'azitromicina svolge un ruolo importante nel trattamento delle infezioni da Pseudomonas nella mucoviscidosi. Naturalmente, l'azitromicina è dotata di attività antibatterica anche sui germi sensibili agli altri macrolidi: cocchi Gram-positivi. Possiede inoltre un'azio-ne anti-Plasmodium, utilizzabile soprattutto nella profilassi della malaria e si è dimostrata capace di ridurre in vitro la MIC della amfotericina B nei confronti del Fusarium da 1 mg/l a 0.37 mg/l. L'azitromicina si è dimostrata attiva su Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae con MIC molto basse (< 0.0008 µg/ml e 0.5 µg/ml, rispettivamente). Recentemente è stato dimostrato che l’azitromicina riduce, più degli altri macrolidi, la validità di P. aeruginosa in corso di panbronchiolite diffusa. L’azitromicina inibisce la produzione di alginato da parte dello Pseudomonas, impedendo in tal modo la trasfor-mazione del ceppo selvaggio di P. aeruginosa in ceppo mucoide, ineradicabile e causa di infiammazione cronica. Gli effetti sulla produzione di alginato sono importanti anche nella fibrosi cistica, in quanto gran parte della morbilità e della mortalità della malattia è dovuta alle infezioni batteriche polmonari.
Farmacocinetica
L'Azitromicina si distingue fortemente dagli altri macrolidi per tutta una serie di caratteristiche:
-biodisponibilità per via orale maggiore (40%) in rapporto all'eritromicina (25%), grazie alla resistenza al pH gastrico acido, ma notevolmente compromessa (diminuzione fino al 50%) dalla presenza di alimenti, di antiacidi e di anti-H2. Pertanto, è fondamentale che l'assunzione giornaliera unica dell'azitromicina avvenga a distanza dai pasti;
-basse concentrazioni plasmatiche, ma elevatissime concentrazioni tissutali e soprattutto intracellulari (rapporto concentrazione extracellulare/intracellulare = 100/200). La diffusibilità tissutale rappresenta sicuramente l’espres-sione più interessante e ricca di aspetti innovativi nell’ambito delle caratteristiche farmacocinetiche dell’azitro-micina e giustifica, per questo antibiotico, l’impiego di uno schema posologico basato sulla somministrazione di una sola dose giornaliera per 3 giorni consecutivi;
-emivita plasmatica molto lunga (40-50 h) che permette un'unica somministrazione giornaliera e un accorciamento della durata del trattamento, dal momento che l'attività antibatterica persiste fino a 2-3 giorni dopo la sospensione del trattamento;
-debole legame alle proteine plasmatiche (di circa il 20% a concentrazioni terapeutiche) che facilita la diffusione tissutale ed evita le interazioni da fenomeni di competizione con altri farmaci per il legame alle stesse proteine plasmatiche;
-diffusione che si realizza sia spontaneamente, grazie alla lipofilia del farmaco, che mediante liberazione dai fagociti, stimolati dai batteri, che assicurano il trasporto dell'azitromicina a livello del tessuto infetto. L’aztromicina si concentra elettivamente nei macrofagi, nei fibroblasti umani e nei polimorfonucleati, ove raggiunge concen-trazioni fino a 226 volte superiori a quelle presenti a livello extracellulare. L'accumulo intracellulare nei lisosomi dei fagociti e dei fibroblasti favorisce la liberazione dell'azitromicina a livello del focolaio infettivo (antibiotico-diapedesi). L'accumulo nei fibroblasti funge da riserva tissutale di azitromicina che può essere trasferita ai fagociti. Le elevate concentrazioni tissutale e intracellulare persistono a lungo a causa di un rilascio molto lento del farmaco;
- –
- concentrazione biliare molto elevata, per secrezione attiva e circolo entero-epatico;
- –
- eliminazione e metabolismo. L’azitromicina viene eliminata dall’organismo, come conseguenza di una elevata affinità per i tessuti dai quali viene rilasciata con lentezza. L’escrezione urinaria di azitromicina in forma non metabolizzata costituisce nell’uomo una via di eliminazione secondaria in quanto, in genere, meno del 6% della dose orale somministrata viene riscontrata nelle urine nell’arco di una settimana. La maggior parte di farmaco viene eliminata nelle prime 24 ore dopo la somministrazione. Circa il 20% dell’antibiotico che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto immodificato con le urine. La clearance renale risulta generalmente compre-sa tra 100 e 189 ml/minuto. La via biliare rappresenta invece, la forma di eliminazione principale del farmaco. L’azitromicina viene escreta con le feci in forma prevalentemente immodificata. Una porzione minore di azitro-micina viene metabolizzata, principalmente per demetilazione a livello epatico, dando luogo a metaboliti che non mostrano attività antimicrobica di rilievo. Risulta interessante osservare come, nonostante il farmaco dopo l’as-sunzione tenda a raggiungere concentrazioni elevate nel fegato, che a sua volta dimostra anche elevata attività demetilasica nei confronti della molecola, non sia stato osservato alcun fenomeno di induzione a livello del citocromo P450 e, contrariamente a quanto accade per eritromicina, non inibisce quindi né la propria metaboliz-zazione, né quella di importanti farmaci come la teofillina;
-farmacocinetica nel paziente con insufficienza epatica. Alla luce dei dati emersi che indicano la compartecipa-zione dell’apparato epatobiliare al destino metabolico di azitromicina, è stato condotto uno studio in soggetti epatopatici onde valutare eventuali aggiustamenti posologici ai quali ricorrere al fine di evitare eventuali feno-meni di accumulo. In simili condizioni patologiche le caratteristiche farmacocinetiche di numerosi antibiotici, sia macrolidi che di altre classi, mutano anche in misura consistente. Nel caso di azitromicina, invece, la sommini-strazione di una dose di 500 mg in soggetti adulti affetti da cirrosi con insufficienza epatica di classe A o B, secondo la classificazione di Child-Pugh, cioè media o moderata, non altera in maniera significativa i principali parametri farmacocinetici. Le curve relative all’andamento nel tempo delle concentrazioni sieriche di azitromici-na negli epatopatici risultano sostanzialmente sovrapponibili a quelle dei pazienti normali. Anche altri parametri come il tempo di dimezzamento (il T1/2α), l’area sotto la curva, il volume di distribuzione e la clearance totale e renale di azitromicina non hanno evidenziato variazioni significative;
- farmacocinetica nel paziente anziano. Somministrando nel soggetto anziano 1500 mg complessivi di azitromicina non si riscontrano modificazioni del comportamento cinetico del farmaco tali da richiedere eventuali aggiustamenti posologici.
Tossicità ed effetti indesiderati
Per quanto riguarda la tossicità e gli effetti indesiderati, l'azitromicina, è molto ben tollerata. Analizzando gli aspetti di tollerabilità più in generale, prendendo in considerazione tutti i pazienti trattati con azitromicina e valutati nei protocolli di ricerca internazionali, su un totale di 5724 casi, si sono registrati effetti collaterali nel 12.8% dei casi. Questo risultato è simile a quello osservato con β-lattamici (2080 casi) e macrolidi (1034 casi) impiegati negli studi di confronto. Anche in questa casistica la maggior parte degli effetti collaterali di azitromicina era di tipo gastrointestinale (76%) e di grado lieve moderato. La durata media degli effetti collaterali con azitromi-cina sia gastrointestinali che di altra natura, ivi compresi i fenomeni allergici, sono risultati inferiori a quelli osser-vati con le terapie di confronto, probabilmente in relazione alla minor frequenza di somministrazione e alla più breve durata della terapia. Quindi, la lunga emivita del prodotto e la prolungata permanenza nei tessuti, prevalen-temente quelli infetti, non si riflette in una maggiore durata degli effetti collaterali eventualmente osservati nel caso del trattamento. Per quanto riguarda gli esami di laboratorio sono state occasionalmente registrate solo elevazioni reversibili delle transaminasi. Sono stati segnalati, anche episodi transitori di lieve riduzione dei neutro-fili, sebbene non sia stata accertata una relazione causale con azitromicina.
Indicazioni cliniche
(vedere macrolidi) -Trattamento delle infezioni delle vie respiratorie: angine, otiti, sinusiti; infezioni bronco-polmonari, soprattutto da germi intracellulari: clamidia pneumoniae, mycoplasma pneumoniae, legionella, rickettsia e, soprattutto per l’azitromicina, H. infuenzae, branhamella catarrhalis, bortetella pertussis. Nella terapia delle polmoniti atipiche l’azitromincina si è dimostrata ugualmente efficace in cicli di 3 giorni rispetto ai cicli di 5 giorni. -Trattamento delle infezioni cutanee: acne (trattamento generale e topico), eritrasma, impetigine, erisipela; come alternativa alle penicilline in caso di allergia. -Trattamento delle infezioni da Pasteurella ed Erysipelotrix. -Profilassi dell'endocardite e del reumatismo articolare acuto nei soggetti allergici alle penicilline. -Trattamento delle rickettsiosi, in alternativa alle tetracicline; -Trattamento dell'angiomatosi bacillare e della malattia da graffio di gatto.
-Trattamento della difterite, del
carbonchio, del morbillo.
-Trattamento delle infezioni odonto-stomatologiche,
eventualmente in associazione ad un agente nitroimidazolico.
-Trattamento e profilassi delle infezioni da micobatteri atipici:
in particolare, la monoterapia con azitromicina
(due compresse da 600 mg una volta alla settimana in unica somministrazione) per 3 settimane riduce conside-revolmente la batteriemia da Mycobacterium avium complex-intracellulare (MAC) e migliora il quadro clinico nei pazienti con AIDS. Sempre in questi pazienti, l'azitromicina si è dimostrata più efficace della rifabutina nella prevenzione della batteriemia da Mycobacterium avium complex-intracellulare (MAC). L'associazione azitromici-na-rifabutina è ancora più efficace ma meno tollerata.
-Profilassi e trattamento della toxoplasmosi in corso di AIDS (in associazione con la pirimetamina).
-Trattamento d'eradicazione di H. pylori negli ulcerosi (in associazione con un inibitore della pompa protonica e con l'amoxicillina o un nitroimidazolico. Numerosi studi clinici hanno evidenziato che la terapia antiulcerosa con azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) ed un inibitore della pompa protonica, da soli o in associazione con amoxicil-lina o un nitroimidazolico, consente di ottenere percentuali di eradicazione dell'H. pylori superiori al 90%. Questi dati dimostrano, pertanto, che l'azitromicina può essere considerata una valida alternativa farmacologica agli anti-biotici comunemente consigliati nei vari protocolli di trattamento dell'ulcera duodenale H. pylori-positiva.
-Trattamento delle infezioni ginecologiche e urogenitali nell'uomo e nella donna sostenute da Chlamydia tracho-matis o Ureaplasma; uno studio condotto in Tailandia ha evidenziato il 100% di eradicazione di cervicite da Chlamydia con una singola dose da 1 g. Uretriti postgonococciche, cerviciti, prostatiti, ulcera molle, vaginite da Gardnerella e Mobiluncus. Poiché l'azitromicina presenta una emivita molto lunga nei tessuti della sfera genitale, concentrazioni tissutali molto elevate e CMI per i microrganismi del genere Chlamydia molto basse, una dose unica da 1 g è spesso sufficiente per ottenere la risoluzione dell'infezione. Una singola dose di azitromicina (1 g) ha dimostrato maggiore efficacia e minori effetti collaterali rispetto ad una singola dose di ciprofloxacina (500 mg) nel trattamento dell'infezione gonococcica.
-Trattamento delle infezioni del tratto digerente da Campylobacter, Salmonella, Shigella: l’azitromicina è efficace nella shigellosi multifarmaco-resistente e rappresenta una valida alternativa alla ciprofloxacina nei casi di aller-gie o controindicazioni ai fluorochinolonici. Decontaminazione selettiva del tubo digerente nelle Unità di riani-mazione grazie al raggiungimento di concentrazioni fecali molto elevate.
-Trattamento della malattia di Lyme. -Profilassi (250 µg/die per 10 giorni) e trattamento della malaria (in associazione con il chinino) in alternativa alla doxiciclina, che è controindicata in gravidanza ed in età pediatrica e va somministrata tutti i giorni.
Interazioni farmacologiche
Per le interazioni utili e da evitare vedi Tabelle 7.15 e 7.17. La concentrazione massima sierica (Cmax) di azitromicina come pure l’AUC 0-24 ore, vengono ridotte dalla contemporanea assunzione di cibo. L’azitromicina deve essere, quindi, assunta o 1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo gli stessi. La contemporanea assunzione di antiacidi determina una riduzione della Cmax ma non dell’AUC 0-24 ore, a significare un rallentamento della velocità di assorbimento. Pertanto anche in questo caso la raccomandazione è di distanziare la somministrazione dei due prodotti. Non vi sono dati circa gli effetti dell’azitromicina su ciclosporina, per cui un’eventuale co-somministrazione richiede cautela. Non si sono invece osservate interazioni di significato clinico tra azitromicina e rispettivamente teofillina, warfarin, digossina, cimetidina, metilprednisolone o carbamazepina.
Modalità di somministrazione e posologia
In ragione della sua lunga emivita, l'azitromicina viene impiegata in monosomministrazione giornaliera, il più delle volte alla dose di 500 mg/die. L’azitromicina è disponibile in commercio sotto forma di compresse e di sospensione per uso pediatrico; in alcuni Paesi è disponibile anche una formulazione ad uso parenterale, da somministrare per via endovenosa nei pazienti affetti da AIDS con diarrea, che ostacola l'assorbimento intestinale dell'azitromicina. La durata del trattamento è in rapporto alla etiologia: nelle infezioni delle vie aeree, della cute e dei tessuti molli dell'adulto, il trattamento orale comprende una compressa da 500 mg da assumere una volta al giorno (un'ora prima del pasto) per 3 giorni; fanno eccezione le infezioni da C. trachomatis, per cui è indicato l'impiego di una singola dose da 1 g negli adulti, mentre nei bambini la posologia media è di 10 mg/kg/die per 3 giorni. Nella profilassi della toxoplasmosi e della malaria l'azitromicina può essere somministrata una volta a settimana. Non sono necessarie modificazioni della posologia in caso di insufficienza renale.
7.5 MACROLIDI A 16 ATOMI
I macrolidi a 16 atomi (josamicina, miocamicina, rokitamicina, spiramicina) hanno in comune alcune caratteristiche: -sul piano dell'attività antibatterica (molto debole sull'H. influenzae) presentano un ‘attività sul Mycoplasma hominis
(resistente ai macrolidi a 14 atomi), e conservano un'attività sugli stafilococchi che presentano una resistenza indotta da parte dei macrolidi a 14 atomi. Essi sono inattivi sulla Listeria che è sensibile ai macrolidi a 14 atomi. -Sul piano farmacocinetico essi subiscono tutti una intensa biotrasformazione metabolica e presentano un eleva-to volume di distribuzione tissutale (VD > 5 l/kg). -Sul piano della tolleranza, essi hanno una migliore tolleranza gastroenterica grazie all'assenza dell'effetto“ motiline-like” presente con i macrolidi a 14 atomi.
-Essi presentano un numero minore di interazioni farmacologiche grazie alla scarsa interferenza sul citocromo P450 responsabile della biotrasformazione metabolica dei farmaci. La spiramicina si distingue dagli altri macro-lidi a 16 atomi per alcune caratteristiche relative all'attività antibatterica, alla farmacocinetica e all'assenza pressoché totale di interazioni indesiderate.
Josamicina
Generalità
La josamicina è un macrolide a 16 atomi, largamente utilizzato soprattutto per la sua buona tollerabilità.
Proprietà fisico-chimiche
La josamicina è un composto naturale estratto da colture di Streptomyces; si utilizza la base o il propionato.
Spettro d’azione
Complessivamente la josamicina è più attiva dell'eritromicina nei confronti dei microrganismi intracellulari senza parete e degli anaerobi, mentre è poco attiva sull'Haemophilus influenzae. Batteri sensibili: streptococchi A, B, C e G, streptococchi non tipizzabili, pneumococchi, gonococchi, Branhamella catarralis, Bordetella, Campylobacter, Corynebacterium,Clostridium, Treponema, Leptospira, Mycoplasma pneumoniae e hominis, Ureaplasma, Clamydia, Le-gionella, Rickettsia. Specie batteriche incostantemente resistenti: Staphylococcus aureus ed epidermidis, Haemophilus influenzae, Vibrio cholerae, Bacterioides, peptostreptococchi. Batteri resistenti (MIC > 4 µg/ml): enterobatteri, Pseudo-monas, Acinetobacter, Staphylococcus meti-R, H. influenzale e Anaerobi Gram-negativi (bacteroidex e fusobacterium).
Farmacocinetica
L'assorbimento gastroenterico. I picchi plasmatici raggiungono i 2.5 µg/ml dopo l'assunzione unica di 1000 mg ed aumentano di 3-4 volte nella fase di equilibrio. L'emivita plasmatica è di 2.5 ore dopo assunzione unica aumenta a
5.5 ore nella fase di equilibrio. Essa si allunga in caso di insufficienza epatica. La josamicina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (15%); ha una buona diffusione tissutale e raggiunge una concentrazione intracellulare pari a 10-20 volte quella plasmatica; il volume di distribuzione è elevato. L'eliminazione epato-biliare è predominante con concentrazioni biliari elevate (100-200 µg/ml) e ciclo entero-epatico. La josamicina ha una notevole biotra-sformazione metabolica (50%); i metaboliti idrolizzati conservano la loro attività antibatterica. L'eliminazione del farmaco avviene soprattutto per via biliare e fecale. L'eliminazione urinaria è scarsa (5%).
Tossicità ed effetti indesiderati
La josamicina possiede una buona tollerabilità clinica e biologica. Dosi elevate possono provocare una elevazione delle transaminasi ed un'epatite colestatica.
Indicazioni cliniche
Vedere macrolidi.
Interazioni farmacologiche
Le interazioni farmacologiche della josamicina sono poco numerose:-con la segale cornuta si ha vasocostrizione (controindicato);-con la terfenadina e cisapride si rischia una torsione di punta (controindicato);-con la ciclosporina (precauzioni d'impiego) si deve adeguare la posologia e monitorare la ciclosporinemia;-con la bromocriptina si può verificare un sovradosaggio della stessa bromocriptina (comparsa di discinesie);-con la carbamazepina ed il triazolam è possibile un aumento della neurotossicità.
Modalità di somministrazione e posologia
Posologia media: adulti: 1-2 g/die, in due assunzioni, mattino e sera. Bambini: 50 mg/kg/die.
Miocamicina
Generalità
La miocamicina è un derivato della midecamicina prodotto nel 1976.
Proprietà fisico-cliniche
La miocamicina è un macrolide a 16 atomi di semisintesi, estere diacetato della midecamicina.
Spettro d’azione
La miocamicina presenta una migliore azione sui microrganismi intracellulari senza parete, compreso il Mycopla-sma hominis, resistente ai macrolidi a 14 atomi, la Neisseria e gli anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi; ha scarsa attività sull'Haemophilus influenzae e sullo stafilococco.
Farmacocinetica
L‘assorbimento gastrico è rapido ed è facilitato dall'assunzione di alimenti; i picchi plasmatici (dopo sommini-strazione di 800 mg) vanno da 1.3 µg/ml dopo assunzione unica a 1.5- 1.9 µg/ml dopo assunzioni ripetute. L'emivita plasmatica è di 1.5-2.0 ore e si allunga in caso di insufficienza epatica. Il legame con le proteine plasmatiche è debole (30%); la biotrasformazione metabolica è notevole, con la formazione di diversi metaboliti che conservano la loro attività antibatterica. L'escrezione renale è scarsa. Volume di distribuzione (V.D.) elevato: 5-6 l/kg.
Tossicità ed effetti indesiderati
Vedere macrolidi
Controindicazioni, precauzioni d’uso
La miocamicina è controindicata nei soggetti affetti da insufficienza epatica. Accertarsi della buona funzionalità epatica prima del trattamento.
Indicazioni cliniche
Vedere macrolidi.
Interazioni farmacologiche
Da evitare:-con l'ergotamina e cisapride si ha vasocostrizione (controindicazione assoluta);-con la carbamazepina vi è il rischio di sovradosaggio di quest'ultima (sconsigliata);-con la ciclosporina bisogna monitorare la ciclosporinemia e la creatininemia;-con il warfarin aumenta il rischio di emorragie;-con la bromocriptina vi è il rischio di sovradosaggio di quest'ultima (Tabella 7.17).
Modalità di somministrazione e posologia
Posologia (adulti): 900-1800 mg/die in due-tre assunzioni durante i pasti. Bambini: 50 mg/kg/die in due-tre assunzioni.
Rokitamicina
Generalità
La rokitamicina è un macrolide a 16 atomi, ha la particolarità di possedere una maggiore azione battericida sui cocchi Gram-positivi e sugli anaerobi e presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche.
Proprietà fisico-chimiche
La rokitamicina è un macrolide semisintetico ed è l'estere della midecamicina.
Spettro d’azione
Vedere macrolidi. La rokitamicina presenta una scarsa azione sull'Haemophilus influenzae, come gli altri macrolidi a 16 atomi.
Farmacocinetica
Tale antibiotico presenta un buon assorbimento gastroenterico. I picchi plasmatici raggiungono 2.5 µg/ml e presen-ta un elevato legame con le proteine plasmatiche (> 80%). La biotrasformazione metabolica è notevole, con forma-zione di diversi metaboliti aventi una ridotta attività antibatterica.
Tossicità, effetti collaterali, indicazioni cliniche
Vedere macrolidi.
Interazioni farmacologiche
Le associazioni farmacologiche da evitare sono rare.
Modalità di somministrazione e posologia
Adulti: 800 mg/die. Bambini: 20-40 mg/kg/die in due somministrazioni giornaliere.
Spiramicina
Generalità
La spiramicina è stato il primo macrolide a 16 atomi (estratto nel 1955). Tale macrolide possiede caratteristiche particolari per quanto riguarda il suo spettro d'azione e le sue indicazioni cliniche.
Proprietà fisico-chimiche
La spiramicina viene estratta dallo Streptomyces ambofaciens ed è il solo macrolide a 16 atomi ad avere 3 zuccheri legati al nucleo lattonico, di cui due in successione.
Spettro d’azione
In vitro, la MIC della spiramicina è più elevata di quella dei macrolidi a 14 atomi, ma le concentrazioni tissutali e quelle intracellulari raggiunte nei fagociti e nei macrofagi sono molto elevate e persistenti compensando questa differenza. La spiramicina è inefficace su H. influenzae, Ureaplasma, Legionella pneumophila, Mycoplasma hominis e sui gonococchi; è poco attiva sugli anaerobi e sugli enterococchi; è invece attiva sugli stafilococchi che presentano un effetto post-antibiotico più prolungato rispetto ai macrolidi a 14 atomi di carbonio e viene utilizzato nella terapia della toxoplasmosi.
Farmacocinetica
La spiramicina è stabile in ambiente gastrico acido; l'assorbimento gastroenterico è lento ed incompleto (~ 30%)con delle grandi variazioni individuali e non è condizionato dall'assunzione degli alimenti. Le concentrazioni sieri-che sono basse (3-3.5 µg/ml dopo = 6000000 U.I. per os, 2.5 µg/ml dopo somministrazione E.V. di 1500000 U.I.); alcontrario, le concentrazioni tissutali sono molto elevate e persistenti, con una notevole concentrazione intracellu-lare. Il volume di distribuzione è molto elevato ed è 10 l/kg = > 500 l.La spiramicina ha una buona concentrazione salivare e si diffonde nel latte materno, nel tessuto osseo, nelle secre-zioni bronchiali, nei polmoni, nella prostata e nell'occhio. Al contrario, essa non si diffonde nel liquido cefalorachidianoe nel tessuto cerebrale. L'emivita plasmatica è più lunga di quella degli altri macrolidi a 16 atomi (7-8 ore). Bassapercentuale di legame alle proteine plasmatiche (10-15%).La biotrasformazione metabolica è lenta con formazione di metaboliti che conservano l'attività antibatterica.La concentrazione biliare è molto elevata, con livelli 15-40 volte più alti di quelli plasmatici.L'eliminazione avviene principalmente per via biliare e fecale, mentre scarsa è l'eliminazione urinaria (10%).
Tossicità ed effetti indesiderati (vedere macrolidi)La spiramicina sembra essere priva di epatotossicità.
Precauzioni d’uso
Bisogna sospendere l'allattamento durante terapia con spiramicina.
Indicazioni cliniche
Oltre alle infezioni delle vie respiratorie del cavo orale etc., la spiramicina trova particolare indicazione nel tratta-mento della toxoplasmosi durante la gravidanza, situazione nella quale altri farmaci (sulfamidici, pirimetamina) sono controindicati. Tuttavia essa è attualmente in competizione, per questa indicazione, con Azitromicina, Clari-tromicina e Roxitromicina. Nella chemio-profilassi dei contatti con soggetti affetti da meningite da meningococco; poiché non diffonde nel LCR, non si corre il rischio di mascherare un inizio di meningite. Essa è in competizione, per questa indicazione, con la pristinomicina. Il trattamento profilattico dura 5 giorni; si somministrano 3000000 di U.I. 2 volte al giorno. Purtroppo la percentuale di riacquisizione dei germi, dopo la sospensione del trattamento, è molto elevato; pertanto si preferisce attualmente l'associazione Rifampicina + Minociclina.
Interazioni farmacologiche
Non sono state segnalate interazioni farmacologiche.
Modalità di somministrazione e posologia
L'associazione spiramicina (0.25 g) + metronidazolo (125 mg) viene utilizzata per il trattamento delle infezioni delcavo orale.Posologia media: 6-9.000.000 U.I. (2-3 g) al giorno in 2-3 assunzioni.Nei bambini: 150000-300000 U.I. (50-100 mg/kg/die). Si raccomanda, per il primo giorno, di somministrare ilfarmaco in un'unica dose di carico (3 g).In Italia, per uso umano, sono presenti solo compresse da 3000000 di U.I.
7.6 LINCOSAMIDI
Generalità
Paragonate ai macrolidi per il meccanismo d'azione e lo spettro antibatterico, le lincosamidi si distinguono perchéhanno una struttura chimica differente, la quale non presenta il macrolattone ciclico e, per alcune differenze nelloro spettro d'azione antibatterico (concernente soprattutto Neisseria, Legionella e Chlamydia).Le lincosamidi vengono poco utilizzate a causa di due importanti ragioni:-rischio di colite acuta pseudomembranosa;-possibilità di utilizzare in alternativa altre famiglie di antibiotici attive sulla flora anaerobica: nitroimidazoli,
cefamicine, latamoxef, ureidopenicilline ed imipenem. Le lincosamidi, tuttavia, presentano una notevole attività su Toxoplasma, Pneumocysits carinii e Plasmodium.
Composizione chimica ed origine
Esistono, attualmente, due lincosamidi di utilizzo clinico: la lincomicina e la clindamicina. La lincomicina viene ottenuta dallo Strepotomyces lincolnensis; la clindamicina, viene ottenuta per semisintesi (cloro-sostituzione del gruppo 7-idrossilico della lincomicina) (Figura 7.3). Le lincosamidi sono antibiotici basici e lipofili. Per la somministrazione orale e parenterale della lincomicina si utilizza la formulazione cloridrata la quale viene impiegata anche per la somministrazione orale della clindamicina mentre, per la somministrazione parenterale di quest'ultimo antibiotico, si utilizza la formulazione fosfato. La clindamicina sostituisce, attualmente, la lincomicina nella maggior parte delle indicazioni a causa delle seguenti motivazioni: -maggiore attività antibatterica -migliore biodisponibilità orale grazie ad una maggiore lipofilia.
LINCOMICINA CLINDAMICINA
HO
OH OH
Figura 7.3 Formula di struttura delle lincosamidi.
Spettro d'azione e resistenze batteriche
Lo spettro d'azione delle lincosamidi include-Cocchi Gram-positivi: Stafilococchi meti-S, Pneumococchi, Streptococchi (ad eccezione degli Enterococchi).-Bacilli Gram-positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli, Nocardia.-Bacilli Gram-negativi: Campylobacter jejuni.-Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfrigens, Peptococchi e Peptostreptococchi, Propionibacterium, Eubacterium,
Actinomyces. -Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides, Fusobacterium. -Mycoplasma hominis (il Myc. pneumoniae è resistente) -Protozoi: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Plasmodium falcifarum. Specie resistenti: Stafilococchi meti-R, Streptococcus faecalis e faecium, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria meningitidis e gonorrhoeae (naturalmente resistente), Clostridium difficile, Legionella, Mycoplasma pneuomoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia, alcuni bacilli Gram-positivi (Listeria ed Erysipelothrix) e bacilli Gram-negativi (tutti gli enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, Bordetella, Brucella, Eikenella, Pasteurella). Il meccanismo della resistenza è dovuto ad un'alterazione del bersaglio su cui agisce l'antibiotico, a causa dell'ac-quisizione di una RNA-metilasi ribosomiale mediante meccanismi di tipo plasmidico o cromosomico o ad una inattivazione enzimatica dovuta ad una nucleosidasi. Sulla flora anaerobica, l'azione delle lincosamidi è nettamente superiore a quella dei macrolidi ad eccezione del Clostridium, che è scarsamente ed irregolarmente sensibile. Le lincosamidi sono attive sul Mycoplasma hominis (contrariamente ai macrolidi a 14 atomi, che invece sono attivi sul Mycoplasma pneumoniae). Le lincosamidi possiedono ugualmente un'attività su Plasmodium e Toxoplasma. La per-centuale di resistenza presente nell'ambito della flora batterica sensibile è variabile: -anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Peptococchi): circa 10% -Bacteroides: 15-20% -Staphilococcus aureus: 10%. Circa il 50% degli stafilocchi presenta una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosa-
midi. La clindamicina presenta lo stesso spettro d'azione della lincomicina, ma è più attiva sia in vitro che in vivo.
Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione delle lincosamidi è simile a quello dei macrolidi (fissazione sulle subunità 50-S del ribosoma batterico). L'effetto post-antibiotico è prolungato (3-5 ore).
Farmacocinetica
Le lincosamidi presentano un assorbimento gastroenterico che è pari al 20-30% per la lincomicina ed al 90% per laclindamicina. L'assunzione di alimenti durante la somministrazione del farmaco riduce il picco sierico della lincomicinama non quello della clindamicina. I parametri farmacocinetici delle lincosamidi sono lineari.Picchi sierici:-somministrazione per via orale:
2-4 µg/ml dopo assunzione di 500 mg di lincomicina;
- µg/ml dopo assunzione di 150 mg di clindamicina;
- µg/ml dopo assunzione di 300 mg di clindamicina.
-Somministrazione per via parenterale: 8-18 µg/ml dopo somministrazione di 600 mg di lincomicina per via intramuscolare; 10 µg/ml dopo somministrazione di 300 mg di lincomicina per via intravenosa; 16 µg/ml dopo somministrazione di 600 mg di lincomicina per via intravenosa; 5 µg/ml dopo somministrazione di 300 mg di clindamicina fosfato per via intramuscolare; 6-6.5 µg/ml dopo somministrazione di 600 mg di clindamicina fosfato per via intramuscolare; 10-18 µg/ml dopo somministrazione di 600 mg di clindamicina fosfato per via intravenosa.
Le lincosamidi presentano una buona diffusione tissutale, e tale caratteristica è particolarmente evidente a livello del tessuto osseo. Questi farmaci attraversano la barriera placentare e si riscontrano anche nel latte materno ma presen-tano una scarsa diffusione nel liquido cefalorachidiano. Il volume di distribuzione è pari a 45-75 litri. L'emivita plasma-tica è di 4-5 ore per la lincomicina e di 2-3 ore per la clindamicina. Il legame con le proteine plasmatiche è elevato e dose dipendente (80-90%). La biotrasformazione metabolica avviene quasi completamente a livello del fegato (85%) ed i principali metaboliti sono il demetilato ed il sulfossido i quali sono batteriologicamente attivi e vengono escreti nella bile. Le concentrazioni biliari sono elevate (45-55 µg/ml per la clindamicina). In caso di grave insufficienza epatica l'emivita plasmatica di tali farmaci si raddoppia. L'eliminazione renale è scarsa: dopo somministrazione orale è pari al 5-10% mentre dopo somministrazione parenterale è pari al 30%. La concentrazione urinaria è scarsa: 20-40 µg/ml; la clearance renale è di 45 ml/min le lincosamidi non sono farmaci dializzabili; in caso d'insufficienza renale severa, l'emivita della clindamicina non si modifica mentre quello della lincomicina si allunga leggermente.
Tossicità ed effetti indesiderati
Le lincosamidi provocano spesso dei disturbi gastroenterici:
-diarrea “benigna” e risolvibile (20%), soprattutto dopo somministrazione orale;
-colite pseudomembranosa causata dal Clostridium difficile il quale produce due enterotossine (A e B) che provo-cano una severa diarrea acquosa e la conseguente disidratazione può determinare l'insorgenza di un megacolon tossico che può condurre all'exitus. La colonscopia conferma la diagnosi, permettendo di visualizzare placche giallastre ricoperte da pseudomembrane. Il trattamento consiste nella sospensione della somministrazione della lincosamide e nell'utilizzo di antibiotici attivi sul Clostridium difficile quali vancomicina o teicoplanina per via orale, metronidazolo, bacitracina ed eventualmente acido fusidico associati ad una resina a scambio ionico (colestiramina) per la fissazione della tossina. Si possono verificare, alcune volte, delle ricadute dopo la sospen-sione del trattamento:
-ulcerazioni esofagee dopo somministrazione per via orale (assunzione senza acqua e in posizione supina);
-reazioni di ipersensibilità sono piuttosto rare, esse si verificano soprattutto in soggetti atopici;
-leucopenie, neutropenie e trombocitopenie possono insorgere durante il trattamento;
-crisi ipotensive, che possono determinare un arresto cardiaco, sono state segnalate in seguito a perfusioni endovenose troppo rapide;
-eritema polimorfo e sindrome di Stevens-Johnson si verificano raramente;
-epatite citolitica può eccezionalmente riscontrarsi dopo una perfusione ripetuta e a dosi elevate, soprattutto in presenza di una pregressa insufficienza epatica (clindamicina fosfato);
-effetti curarizzanti possono verificarsi dopo perfusioni endovenose a dosi elevate soprattutto in corso di anestesia;
-reazioni locali possono riscontrarsi dopo perfusioni endovenose (tromboflebite) o dopo applicazioni topiche cutanee (eritema, prurito).
Indicazioni cliniche
La commercializzazione della clindamicina ha considerevolmente limitato l'uso della lincomicina, che risulta essere
meno attiva.
Le indicazioni principali sono:
-infezioni sostenute da anaerobi o da flora mista (in seguito ad interventi chirurgici di drenaggio);
-suppurazioni addominali ed infezioni ginecologiche (annessiti, salpingiti, endometriti, pelviperitoniti) eventual-mente in associazione con una aminoside o un fluorochinolone;
-polmoniti ab ingestis ed ascessi polmonari sostenuti da anaerobi soprattutto nei soggetti allergici alle betalattamine;
-setticemie determinate dal Bacteroides fragilis. Per il trattamento delle infezioni causate dagli anaerobi, si prefe-risce tuttavia utilizzare i nitroimidazoli, che sono più attivi (insorgenza di resistenze estremamente rare) e causa-no raramente coliti;
-infezioni stafilococciche, soprattutto a localizzazione ossea (buona diffusione ossea) o cerebrale specie nei soggetti allergici alle beta-lattamine;
-infezioni streptococciche e pneumococciche in soggetti allergici alle beta-lattamine;
-actinomicosi in soggetti allergici alle beta-lattamine;
-acne, trattata per via topica;
-malaria clorochino-resistente (clindamicina associata a chinino);
-pneumopatie causate dal Pneumocystis carinii in soggetti immunodepressi (AIDS) (associazione: clindamicina 300-600 mg ogni 6 ore + primarchina 15-30 mg/die e clindamicina + pirmetamina per il trattamento della toxoplasmosi cerebrale.
Controindicazioni e precauzioni d'impiego
Le lincosamidi sono controindicate nei soggetti allergici a tali farmaci e vanno usati con prudenza nei soggetti atopici. Il loro utilizzo dovrebbe essere evitato nei soggetti affetti da colite ed in caso di porfiria. Nei pazienti con insufficienza epatica è necessario esaminare i test di funzionalità epatica e ridurre la posologia giornaliera. La meningite batterica sostenuta da germi sensibili non viene inclusa tra le indicazioni della clindamicina (diffusione molto scarsa nel liquido cefalorachidiano).
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 7.18)-rifampicina: infezioni stafilococciche osteo-articolari;-aminosidi: infezioni stafilococciche ed infezioni miste aerobi-anaerobi;
-beta-lattamine idrolizzabili: prevenzione dell'induzione dei mutanti depressi attivati dalla secrezione delle beta-lattamasi cromosomiche (Enterobacter, Serratia, ecc.);
-fosfomicina: infezioni sostenute da Stafilococchi meti-R;
-vancomicina-teicoplanina: infezioni causate da stafilococchi meti-R;
-acido fusidico: infezioni osteo-articolari sostenute da stafilococchi meti-R;
-nitroimidazoli: infezioni miste aerobi-anaerobi;
-fluorochinoloni: infezioni osteo-articolari stafilococciche;
-pirimetamina: infezioni sostenute da Pneumocystis carinii, Toxoplasma, Plasmodium clorochino-resistente;
-chinino-meflochina: malaria clorochino-resistente;
-5-fluorouracile (in caso di intolleranza alla pirimetamina): Toxoplasmosi cerebrale.
Interazioni da evitare (Tabella 7.19)
-altri antibiotici che possiedono lo stesso sito di legame sulla subunità 50 S del ribosoma batterico (antagonismo): macrolidi, streptogramine, cloramfenicolo;
-caolino-pectina e colestiramina (soprattutto con la lincomicina ): inibizione dell'assorbimento gastroenterico e quindi è necessario rispettare un intervallo di tempo di almeno 3 ore tra le somministrazioni dei due farmaci;
-agenti curarizzanti soprattutto se somministrati per via parenterale e/o in soggetti miastenici: rischio accresciuto di blocco neuromuscolare;
-chinino: rischio accresciuto di tossicità.
Modalità di somministrazione e posologia
Lincomicina
Per via orale: adulti, 500 mg ogni 6-8 ore.Per via parenterale: im: Adulti, 600 mg ogni 12-24 ore; bambini, 10 mg/kg ogni 12-24 ore; iv: adulti, 600 mg ogni8-12 in 100 ml di glucosata o fisiologica al 5% per fleboclisi ogni 8-12 ore.La lincomicina deve essere somministrata a dosaggio dimezzato in caso di insufficienza renale.
Clindamicina
Posologia media per via orale: adulti, 600-2400 mg/die in 3-4 assunzioni; bambini, 10-25 mg/kg/die. La sommini-strazione per via intravenosa deve essere effettuata in perfusione lenta (non in bolo): adulti, 600-2400 mg/diesuddivisi in 1-4 perfusioni al giorno;bambini, 15-40 mg/kg/die ripartiti in 3-4 perfusioni. Per uso topico: soluzione alcolica all'1%, due applicazioni algiorno.È necessario ridurre la posologia della clindamicina in caso di insufficienza epatica.
7.7 STREPTOGRAMINE
Generalità
Le due streptogramine, pristinamicina e virginiamicina, così come i derivati semi –sintetici della pristinamicina, dalfopristina e chinupristina, hanno uno spettro d'azione antibatterico selettivo che include gli stafilococchi meti-R, i pneumococchi con ridotta sensibilità alle penicilline e l'Enterococcus faecium (Figura 7.4). Essi presentano un effetto post-antibiotico particolarmente lungo, determinano raramente l'insorgenza di resistenze batteriche e pre-sentano favorevoli parametri farmacocinetici.
Proprietà fisico-chimiche
Le steptogramine vengono estratte dallo Streptomyces pristinae spiralis (pristinamicina) e dallo Streptomyces virginiae (virginamicina). Esse hanno alcune caratteristiche in comune con i macrolidi e le lincosamidi, andando così a costituire la grande famiglia degli MLS (macrolidi-lincosamidi-sreptogramine). Esse hanno una struttura chimica complessa, costituita da due componenti con differente struttura: un macrolide (lattone macrociclico) ed un poli-peptide ciclico (esadepsipeptide); i due composti presentano un effetto sinergico sui microrganismi sensibili (Figura 7.4). Questi due componenti vengono denominati I e II per la pristinamicina, S e M per la virginiamicina. Il prodotto finale si presenta sotto forma di polvere amorfa, biancastra, di sapore amaro, poco solubile nell'acqua e lipofilo. Il costituente I (o S) è un esadepsipeptide ciclico, il costituente II (o M) è un lattone macrociclico (peptolide ciclico polinsaturo amfotero). Il rapporto esistente tra i due componenti è per la pristinamicina, 40% per il fattore I e 60% per il fattore II; per la virginiamicina, 80% per il fattore M e 20% per il fattore S. Per il composto quinupristina (Streptogramina B) + dalfopristina (Streptogramina A) il rapporto è pari a 30: 70.
PRISTINAMICINE GRUPPO I PRISTINAMICINA IIA - VIRGINIAMICINA M1
o VIRGINIAMICINE S
Figura 7.4 Formule di struttura delle streptogramine.
Meccanismo d’azione
I due componenti hanno un'azione sinergica, la loro associazione determina un'attività molte volte superiore rispetto a quella di ogni componente utilizzato singolarmente. Essi agiscono sulle subunità 50 S del ribosoma batterico e inducono una modificazione dell'RNA batterico per inibizione della peptidil-transferasi.
Spettro d’azione
Lo spettro d'azione delle streptogramine è in gran parte comparabile con quello dei macrolidi e delle lincosamidi ma presentano un'attività battericida più rapida. L'azione delle streptogramine è limitata a cocchi e bacilli Gram-positivi, cocchi e coccobacilli Gram-negativi, qualche bacillo Gram-negativo, anaerobi Gram-positivi e Gram-nega-tivi e microrganismi intracellulari senza parete. -Cocchi Gram-positivi: Staphylococcus aureus e stafilococchi coagulasi-negativi (compresi quelli meti-R e quelli
resistenti a macrolidi e lincosamidi), streptococchi, pneumococchi con diminuita sensibilità alle beta-lattamine ed alcuni enterococchi (E. faecium) sensibili soprattutto a dalfopristina e quinupristina. Gli enterococchi presen-tano una resistenza naturale verso le streptogramine A;
-Cocchi Gram-negativi: Neisseria gonorrhoeae e meningitidis;-Bacilli Gram-positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Erisipelothrix, Listeria;-Coccobacilli Gram-negativi: Haemophilus influenzae e ducrey, Branhamella catarrhalis;-Bacilli Gram-negativi: Bordetella pertussis, Gardnerella vaginalis (che è resistente ai macrolidi), Pasteurella;-Anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi: Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium, peptococchi e
peptostreptococchi, Actinomyces; -Leptospira; -Microrganismi intracellulari senza parete: Chlamydia, Mycoplasma hominis e pneumoniae, Ureaplasma urealyticum,
Legionella. La loro azione battericida è molto simile a quella dei macrolidi. L'effetto post-antibiotico delle streptogramine è più prolungato sui cocchi Gram-positivi (> 7 h) e la loro azione battericida è tempo dipendente. Resistenze naturali: bacilli Gram-negativi aerobi, enterobatteri, Pseudomonas, Brucella (impermeabilità della parete).
Resistenza acquisita: (da trasmissione plasmidica di un'acetiltransferasi inattivante il componente II) tale tipo di resistenza è molto rara per gli stafilococchi (1-3%) mentre, è più frequente per gli stafilococchi meti-R e per gli enterococchi. Solo le streptogramine A presentano una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosamidi. Al contrario dei macrolidi, le streptogramine sono molto più attive su Haemophilus, anaerobi e Mycoplasma hominis (resistente ai macrolidi a 14 atomi), ma sono inattive sul Campylobacter jejuni e sul Treponema che sono, invece, sensibili ai macrolidi. È presente resistenza crociata tra Macrolidi-Lincosamidi e Streptogramine. Il pH ottimale per l'azione farmacologica delle Streptogramine è 6-8. L'effetto inoculo è molto debole. Vi sono tre meccanismi con cui si determinano le resistenze: modificazione del bersaglio dell'antibiotico, inattivazione dell'antibiotico, efflusso atti-vo. Le Streptogramine A non sono influenzate né dalla modificazione del bersaglio né dall'efflusso attivo. La deter-minazione del potere battericida delle Streptogramine nel siero è determinabile a causa della loro inattivazione da parte del sangue.
Farmacocinetica
L'assorbimento gastroenterico delle streptogramine è parziale, ma non è ostacolato dalla contemporanea assunzio-ne di cibo. I picchi sierici sono bassi: 1 µg/ml dopo la somministrazione di 500 mg di farmaco, con notevoli variazio-ni individuali. L'emivita plasmatica del componente I e M è di 5 h, quella del componente II e S è di 8 h. Il legame con le proteine plasmatiche per il componente I ed M è pari a 40-45 %, per il componente II ed S è pari all'80-90 %. La diffusione delle streptogramine è rapida in tutti i tessuti, salvo che per il liquido cefalorachidiano. Esse raggiungono una buona concentrazione ossea e cutanea, la loro concentrazione tissutale è pari a quella sierica ed esse diffondono nel latte materno. L'escrezione e la concentrazione di tali farmaci è essenzialmente biliare (sotto forma di metaboliti) e fecale. La trasformazione metabolica nel fegato è parziale.
Tossicità ed effetti indesiderati
Le streptogramine presentano una scarsa tossicità; i soli effetti collaterali, dose-dipendenti, si manifestano a livello gastroenterico con: senso di pesantezza, nausea, vomito e diarrea (tali effetti possono essere attenuati con la somministrazione postprandiale). Le eruzioni cutanee allergiche sono eccezionali e possono essere scatenate so-prattutto da applicazioni topiche cutanee che danno origine ad un eczema allergico da contatto. Alcune reazioni di natura allergica possono essere scatenate dalla contemporanea somministrazione, sia per via topica che per via sistemica, delle streptogramine. Le streptogramine possono essere prescritte senza rischio e senza modificazione della loro posologia a tutte le età, alle donne in gravidanza e in caso di insufficienza epatica o renale. La quinupristina-dalfopristina può provocare, se somministrata mediante perfusione endovenosa delle flebiti.
Indicazioni cliniche
Le streptogramine sono considerate farmaci di prima scelta per il
trattamento ambulatoriale od ospedaliero delle
infezioni stafilococciche;
-trattamento delle infezioni stafilococciche cutanee: piodermiti,
impetigine, cellulite, dermatosi infette e linfangite.
Bisogna evitare l'uso di tali farmaci per il trattamento delle ulcere varicose e di quelle trofiche infette a causa della presenza di una flora polimicrobica resistente; -trattamento delle infezioni stafilococciche osteo-articolari (le streptogramine posseggono una buona diffusione
nel tessuto osseo); -trattamento delle infezioni stafilococciche di interesse O.R.L., stomatologico o pleuro-polmonare; -trattamento delle setticemie stafilococciche; -trattamento delle infezioni streptococciche e da Haemophilus (angine, sinusiti, otiti, ecc.), dell'endocardite e
delle setticemie streptococciche (in questi ultimi casi in associazione con un aminoside, soprattutto nei soggetti
allergici alle beta-lattamine); -trattamento delle infezioni sostenute dall'Enterococcus faecium (dalfopristina + quinupristina); -profilassi e trattamento delle infezioni anaerobiche; -trattamento delle infezioni della sfera genitale, delle uretriti gonococciche e post- gonococciche e delle infezioni
ginecologiche sostenute da Chlamydia e Mycoplasma; -trattamento delle infezioni polmonari sostenute da pneumococchi, H. influenzae, Chlamydia e Mycoplasma pneu-
moniae (soprattutto nei soggetti allergici alle beta-lattamine); -profilassi dei contatti in caso di meningite da meningococco o da Haemophilus (in sostituzione della spiramicina); -sterilizzazione selettiva del tratto enterico nei soggetti in attesa di trapianto (in associazione con un aminoside
ed un antifungino somministrati per via orale).
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 7.20)
L'associazione con altri farmaci anti-stafilococcici è utile particolarmente per le infezioni sostenute da stafilococ
chi meti-R.
Altre associazioni utili si hanno con:
-rifampicina, glicopeptidi, fosfomicina, acido fusidico, aminosidi (arbekacina), fluorochinoloni (sparfloxacina, tosufloxacina, clinofloxacina), minociclina, cotrimossazolo.
Interazioni da evitare (Tabella 7.21)
-Cloramfenicolo, macrolidi e lincosamidi: antagonisti competitivi a livello dei siti d'azione batterici (subunità 50 S dei ribosomi).
-Ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità della ciclosporina (bisogna adattare la posologia e monitorare la creatininemia e la ciclosporinemia).
-Caolino, pectina: inibizione dell'assorbimento gastroenterico delle streptogramine (osservare un intervallo di tre ore tra la somministrazione dei due prodotti).
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Mezzi di prevenzione Comportamento Antibiotico Altri anti-infettivi Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
| Eritromicina | Antistaminici non | Rischio accresciuto di Ipokaliemia, Antiaritmici | Inibizione metabolica | Sono controindicati: |
|---|---|---|---|---|
| Troleandomicina+ | sedativi: | aritmie e di torsioni di di classe Ia,tratto QT | dell’antistaminico da | eritromicina e |
| (vedere macrolidi | terfenadina*, | punta congenitamente lungo, | parte dell’eritromicina, | claritromicina |
| a 14 atomi) | astemizolo | alofantrina, bepridil, | aumento dell’emivita | |
| (+ josamicina) | vincamina, insufficienza | plasmatica, allunga– | ||
| epatica | mento del tratto QT | |||
| Sparfloxacina | Rischio accresciuto di Ipokaliemia, antiaritmici | Inibizione metabolica Monitoraggio clinico ed | Associazione sconsigliata | |
| aritmie cardiache e di di classe Ia, tratto QT | della sparfloxacina da ECG | |||
| torsioni di punta congenitamente lungo, | parte dell’eritromicina, | |||
| alofantrina, bepridil, | sommazione degli effetti | |||
| vincamina, insufficienza | cardiotossici | |||
| epatica | ||||
| Estro-progestinici | Accresciuto rischio di | Sommmazione degli Monitoraggio delle | Associazione | |
| colestasi e di ittero | effetti colestatici transaminasi e della | controindicata. | ||
| fosfatasi alcalina | L’eritromicina è | |||
| sconsigliata | ||||
| Carbamazepina | Aumento dei tassi Dosaggi elevati e | Inibizione metabolica Monitoraggio dei tassi | Associazione sconsigliata | |
| (+ miocamicina e | plasmatici e della trattamenti prolungati | della carbamazepina da plasmatici della | ||
| josamicina) | neurotossicità della | parte dell’eritromicina carbamazepina riduzione | ||
| carbamazepina | della sua posologia durante | |||
| il trattamento con | ||||
| l’eritromicina | ||||
| Anticoagulanti orali | Rischio accresciuto di | Inibizione metabolica del Monitoraggio dei parametri | Osservare le precauzioni | |
| (warfarin) + | emorragie | warfarin da parte della coagulazione, | di impiego | |
| miocamicina + | dell’eritromicina adattamento della | |||
| claritromicina | posologia degli | |||
| anticoagulanti durante e | ||||
| dopo il trattamento con | ||||
| macrolidi | ||||
| Alfentanil | Rischio di depressione Consumo di succo di | Riduzione della Adeguamento della | Osservare le precauzioni | |
| respiratoria prolungata pompelmo | clearance dell’alfentanil posologia dell’alfentanil | di impiego | ||
| da parte dell’eritromicina |
236 VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI
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| Mezzi di prevenzione | Comportamento | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Antibiotico | Altri anti-infettivi | Tipo di rischio | Fattori favorenti | Meccanismo o correzione | da adottare |
| Felodipina | Aumento dei tassi | Inibizione metabolica Adeguamento della | Osservare le precauzioni | ||
| plasmatici della | della felodipina da parte posologia della felodipina | di impiego | |||
| felodipina con rischio | dell’eritromicina | ||||
| di sovradosaggio | |||||
| Corticosteroidi | Rischio di | Dosaggi elevati e | Inibizione metabolica dei Adeguamento della | Osservare le precauzioni | |
| ipercorticismo | trattamenti prolungati | corticosteroidi da parte posologia dei | di impiego | ||
| del macrolide corticosteroidi | |||||
| Eritromicina | Digossina | Aumento dei tassi | Modificazioni della flora Monitoraggio della | Osservare le precauzioni | |
| Claritromicina | ematici e della | intestinale che partecipa digossinemia, ECG, | di impiego | ||
| tossicità della | alla biotrasformazione adeguamento della | ||||
| digossina | metabolica della posologia della digossina | ||||
| digossina | |||||
| Eritromicina | Anti-infettivi o | Rischio accresciuto di | Ipokaliemia, | Inibizione metabolica dei | Associazione |
| somministrata per | farmaci | aritmie cardiache e di | allungamento del tratto | farmaci associati da | controindicata |
| via endovenosa | ipokaliemizzanti: | torsioni di punta | QT, malattie | parte dell’eritromicina | |
| amfotericina B, | cardiovascolari, | ||||
| pentamidina, | perfusioni troppo rapide | ||||
| corticosteroidi, | |||||
| diuretici kaliuretici. | |||||
| Anti-infettivi e farmaci | |||||
| che possono | |||||
| determinare una | |||||
| torsione di punta: | |||||
| antiaritmici di classe | |||||
| Ia. Cisapride, | |||||
| antistaminici non | |||||
| sedativi(terfenadina, | |||||
| astemizolo), | |||||
| alofantrina, | |||||
| sparfloxacina, | |||||
| vincamina | |||||
* La Fexofenadrina, metabolita della Terfenadina sembra priva di questo effetto
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 237 MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 239
| Macrolide | X | R | R1 | R2 |
|---|---|---|---|---|
| Eritromicina | O | H | H | H |
| Eritromicilamina | NH2 | H | H | H |
| Claritromicina | O | CH3 | O | H |
| Fluritromicina | O | H | F | H |
| Roxitromicina | NOCH2O(CH2)2OCH3 | H | H | H |
| Diritromicina | NHCHCH2O(CH2)2OCH3 | H | H | H |
| Macrolide | R | R1 | R2 | R3 |
|---|---|---|---|---|
| Spiramicina | H | Furosamina | H | H |
| Leucomicina A5 | H | H | COCH2CH3 | H |
| Josamicina | COCH3 | H | H | COCH2CH(CH3)2 |
| Miocamicina | COCH2CH3 | COCH3 | COCH3 | COCH2CH3 |
| Midecamicina | COCH2CH3 | H | H | COCH2CH3 |
| Rokitamicina | H | H | COCH2CH3 | CO(CH2)2CH3 |
| Macrolidi | Altri farmaci | Rischio | Fattori favorenti | Meccanismo | Presidi di prevenzione o di correzione | Condotta da adottare |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tutti i macrolidi | Cloramfenicolo, lincosamidi, streptogramine | Effetto antagonista | Competizione sugli stessi siti batterici: subunità 50S del ribosoma batterico | Associazione da evitare | ||
| Tutti i macrolidi ad eccezione della spiramicina | Vasocostrittori derivati dall’ergot: ergotamina, diidro-ergotamina | Rischio di necrosi vascolare a livello delle estremità periferiche | Inibizione del metabolismo epatico dell’ergot da parte dei macrolidi | Associazione controindicata | ||
| Bromocriptina, lisuride | Rischio di sovradosaggio e di intolleranza alla bromocriptina (discinesie) | Dosaggi elevati, trattamenti prolungati | Aumento dei livelli sierici della bromocriptina per mezzo dell’inibizione metabolica realizzata dai macrolidi | Adattamento (diminuzione) della posologia della bromocriptina in corso di terapia con macrolidi | Associazione sconsigliata | |
| Cisapride | Rischio di aritmie e di torsioni di punta | Allungamento del tratto QT, ipokaliemia. L’associazione con antiaritmici può determinare delle torsioni di punta | Allungamento del tratto QT | Associazione controindicata |
Altri antibiotici Presidi di prevenzione Condotta Antibiotico o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione da adottare
| Macrolidi a 14 | Vasocostrittori derivati | Rischio notevolmente | Inibizione metabolica e | Associazione | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| atomi: | dall’ergot: ergotamina, | accresciuto di | diminuzione | controindicata | ||
| eritromicina, | DHE (+josamicina, | ergotismo (necrosi | dell’eliminazione | |||
| diritromicina, | +azitromicina, | vascolare delle | epatica dell’ergotamina | |||
| claritromicina, | +miocamicina) | estremità) | da parte dei macrolidi | |||
| roxitromicina, | ||||||
| troleandomicina | ||||||
| Bromocriptina, lisuride | Rischio di | Dosaggi elevati, | Aumento dei tassi | Riduzione della posologia | Associazione sconsigliata | |
| (+ josamicina, | sovradosaggio | trattamenti prolungati | plasmatici | dell’antiparkinsoniano | ||
| + miocamicina) | (discinesie) della | dell’antiparkinsoniano, | durante il trattamento | |||
| bromocriptina | sovradosaggio | con macrolidi | ||||
| dopaminergico | ||||||
| mediante inibizione | ||||||
| metabolica | ||||||
| dell’antiparkinsoniano | ||||||
| da parte dei macrolidi | ||||||
| Ciclosporina, | Aumento dei tassi | Dosaggi elevati, | Inibizione metabolica | Monitoraggio della | Associazione da farsi con | |
| tacrolimus | ematici della | insufficienza renale | della ciclosporina a | creatininemia e della | cautela. Per l’eritromicina | |
| (+ azitromicina, | ciclosporina e della | livello delle cellule | ciclosporinemia. | l’associazione è | ||
| + josamicina, | sua nefrotossicità | intestinali da parte dei | Adeguamento della | sconsigliata | ||
| + miocamicina, | macrolidi e diminuzione | posologia della | ||||
| + pristinamicina), | per competizione | ciclosporina durante e | ||||
| ad eccezione della | dell’eliminazione biliare | dopo terapie con | ||||
| diritromicina | della ciclosporina | macrolidi | ||||
| Midazolam, triazolam, | Accresciuta | Dosaggi elevati | Inibizione metabolica | Riduzione della posologia | Associazione sconsigliata | |
| (+ josamicina) | neurotossicità del | (soprattutto con | del farmaco psicotropo | del farmaco psicotropo | ||
| ad eccezione della | farmaco psicotropo | l’eritromicina) | da parte del macrolide | durante il trattamento | ||
| diritromicina e | con macrolidi | |||||
| dell’azitromicina |
240
Altri antibiotici Presidi di prevenzione Condotta Antibiotico o altri farmaci Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o di correzione da adottare
| Teofillina e derivati adrafinil, fenetillina, fenozolone, (+ josamicina) ad accezione | Rischio di sovradosaggio per aumento della teofillinemia e della sua neurotossicità; | Età pediatrica, soprattutto con l’eritromicina | Inibizione metabolica della teofillina da parte dei macrolidi | Monitoraggio della teofillinemia ed adeguamento della sua posologia | L’associazione con l’eritromicina è sconsigliata; per l’associazione con gli altri macrolidi è necessario |
|---|---|---|---|---|---|
| dell’azitromicina, della cleritromicina e della | con la claritromicina e la diritromicina si ha, | usare particolare cautela | |||
| diritromicina | paradossal-mente, il rischio di una | ||||
| diminuzione della | |||||
| teofillinemia | |||||
| Cisapride | Rischio di torsioni di punta | Ipokaliemia, antiaritmici di classe Ia | Allungamento del tratto QT | Associazione controindicata |
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 241 242 VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI
| Macrolide a 16 atomi | Altri antibiotici o altri farmaci | Tipo di rischio | Fattori favorenti | Meccanismo | Mezzi di prevenzione o di correzione | Comportamento da adottare |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Josamicina | Ergotamina, DHE* | Rischio di ergotismo (necrosi vascolare delle estremità) | Inibizione metabolica dell’ergotamina da parte del macrolide | Associazione controindicata | ||
| Teofillina e derivati* | Aumento dei tassi ematici e della neurotossicità della teofillina | Età pediatrica | Inibizione metabolica della teofillina da parte del macrolide | Monitoraggio della teofillinemia ed adeguamento della sua posologia | Associazione da valutare | |
| Midazolam, triazolam* | Accresciuta neurotossicità dello psicotropo | Dosaggi elevati | Inibizione metabolica dello psicotropo da parte del macrolide | Riduzione della posologia dello psicotropo durante il trattamento | L’associazione con Triazolam è sconsigliata; associazione da usarsi con cautela per Midazolam | |
| Ciclosporina* | Aumento dei tassi ematici e della nefrotossicità della ciclosporina (aumento della creatininemia) | Dosaggi elevati ed insufficienza renale | Inibizione metabolica della ciclosporina da parte del macrolide | Monitoraggio della creatininemia e della ciclo-sporinemia, adeguamento della posologia della ciclosporina | Associazione da usarsi con cautela | |
| Bromocriptina, lisuride* | Rischio di sovradosaggio dopaminergico da bromocriptina (discinesie) | Dosaggi elevati | Inibizione metabolica dell’antiparkinsoniano da parte del macrolide | Riduzione della posologia dell’antiparkinsoniano durante il trattamento | Associazione sconsigliata | |
| Antistaminici non sedativi: astemizolo, terfenadina*, cisapride | Rischio accresciuto di alterazioni del ritmo ventricolare (torsioni di punta) | Ipokaliemia, insufficienza epatica, allungamento del tratto QT | Inibizione metabolica dell’antistaminico da parte del macrolide | Associazione controindicata per terfenadina e cisapride. Associazione sconsigliata per l’astemizolo | ||
| Carbamazepina | Rischio di sovradosaggio per la carbamazepina (neurotossicità) | Dosi elevate di carbamazepina | Inibizione metabolica della carbamazepina da parte della josamicina | Adattamento della posologia della carbamazepina e monitoraggio dei suoi tassi plasmatici | Associazione da usarsi con cautela | |
| Spiramicina | Levodopa + Carbidopa | Riduzione dell’attività della levodopa dei suoi tassi plasmatici e della sua emivita | Riduzione dell’assorbimento gastroenterico della carbidopa e dei suoi tassi plasmatici | Adeguamento della posologia della levodopa | Associazione da valutare |
* Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.
| Picco | Percen- | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Assor | sierico | tuale di | Fissazione | Elimina- | ||||||||
| Macrolide | bimento gastro-enterico (%) | dopo mono-sommini-strazione (µg/ml) | liberazione dell’eri-tromicina base (%) Emivita (h) | alle proteine plasmatiche (%) | Volume di distribu-zione (l/Kg) | Biotrasformazione metabolica | Tassi biliari (mg/ml) | zione urinaria nelle 24 ore (%) | Clearance renale (ml/min) | Tassi (picchi) urinari (mg/ml) | ||
| Eritromicina: Stearato (500 mg) Etilsuccinato Estolato, propionato Acistrato (400 mg Lattobionato (e.v. 500 mg) | 30-40 40* 80 90 | 1.5-3 1-2 2-3 2.5 20-40 | 90 25 35 | 2 3-4 3 1.5 | 85 65 90-95 65 | 1 l/kg (70 l) 1 l/kg | +++ +++ +++ | +++ +++ +++ +++ | 5 3 1-4 | 20-25 20-25 | 10-30 10-30 15-45 | |
| Troleandomicina (500 mg) | 80 | 2-3 | 3-4 | 50 | +++ | 15 | 100-300 | |||||
| Roxitromicina (150 mg) | 80 | 8-10 | 10-13 | 95 | 20-30 l (0.3-0.4 l/kg) + | +++ | < 10 | |||||
| Claritromicina (500 mg) | 90 | 1.5-3 14-OH: 0.7 | 3.5-4 14-OH: 5 | 60-70 | 2-4 l/kg (150200 l) | +++ (40%) metabolita attivo | 30-40 | 155-180 | 100 | |||
| Diritromicina (500 mg) | 10 | < 0.5 (0.35) | > 20 (20-60) | 20-30 | > 5 l/kg (500800 l) | + metabolita attivo | +++ | 2-3 | 50-70 | |||
| Azitromicina (500 mg) | 40 | 0.35-0.45 | > 20 (30-50 h) | 2-20 | 23-30 l/kg (20004000 l) | ± | ++++ | 6 | 10 | 25 | ||
| Josamicina (1000 mg) | 2.5-3.5** | 1.5-2** | 15 | +++ metabolita attivo | +++ | 5-6 | 200-450 | |||||
| Midecamicina (800 mg) | 60 | 0.8-1 | 1.5-2 | 10-15 | +++ metabolita attivo | +++ | < 10 | 200-400 | ||||
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 243
(continua)
| Picco | Percen- | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Assor | sierico | tuale di | Fissazione | Elimina- | |||||||
| Macrolide | bimento gastro-enterico (%) | dopo mono-sommini-strazione (µg/ml) liberazione dell’eri-tromicina base (%) Emivita (h) | alle proteine plasmatiche (%) | Volume di distribu-zione (l/Kg) | Biotrasformazione metabolica | Tassi biliari (mg/ml) | zione urinaria nelle 24 ore (%) | Clearance renale (ml/min) | Tassi (picchi) urinari (mg/ml) | ||
| Miocamicina (800 mg) | 1.3-1.9 | 1 | < 30 | 5 l/kg (230320 l) | ++++ metabolita attivo | ||||||
| Rokitamicina (300 mg) Fluritromicina (400 mg) | 70 | 2 1.5** | 2-2.5 3-4 | > 80 | +++ metabolita attivo | +++ | 2 | 2-5 | |||
| Spiramicina (500 mg per os; 500 mg e.v.) | 35 - | 1-1.3 2.5-3 | 5-6 5 | 30 - | 5.5 l/kg (600-700 l) - | ++ metaboliti attivi (40-50 %) | +++ (60 µg/ml) | < 10 v.o. 14 i.v. | 20-50 | 50-100 - | |
* Eritromicina etilsuccinato polimorfa presenta
una migliore biodisponibilità orale.
** Dopo monosomministrazione; in caso di assunzioni ripetute i valori
aumentano di due tre volte rispetto a quelli indicati.
244 VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICIMACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 245 246
| Roxitromicina (150 mg) | Claritromicina (500 mg) | Diritromincina (250 mg) | Azitromicina (250 mg) | Fluoritromicina (375 mg) | |
|---|---|---|---|---|---|
| Percentuale di assorbimento gastroenterico | > 80% | 85% | 10% | 40% | — |
| Influenza degli alimenti, degli antiacidi e degli anti-H2 sull’assorbimento gastroenterico | Lievemente alterato | Non alterato | Non alterato | Molto alterato (-50%) | — |
| Picchi plasmaticI (µg/ml) | 6-7 (monosomministrazione) 9-9.5 (fase di equilibrio) | 1.5 | 0.3-0.5 (monosomministrazione) 0.7-0.8 (fase di equilibrio) | 0.35-0.45 | 1.4 |
| Emivita plasmatica (h) | 10-11 | 3.8 (claritromicina) 5.8 (metabolita 14-idrossi) | 30-35 h | 40-50 | 3.9 |
| Percentuale di legame con le proteine plasmatiche | 96% | 65-70% (claritromicina) 50-60% (metabolita 14-idrossi) | 20% | 20% | 70 |
| Biotrasformazione metabolica | Ridotta: <5% | Notevole: metabolita attivo 14-OH | Notevole: metabolita attivo eritromicilamina | Ridotta | + |
| Volume di distribuzione | Totale: 30 l | 2-4 l/kg; totale: 150-250 l | 8-14 l/kg; totale: 500-800 l | 25-35 l/kg; totale: 2000-2500 l | 15 l/kg: Totale 900 I |
| Concentrazione tissutale | + | ++ | +++ | ++++ | ++++ |
| Rapporto tra concentrazioni extra- ed intra-cellulari | 9 | 20-30 | 100-200 | ||
| Percentuale di eliminazione urinaria | Scarsa: 7% | Notevole: 38% (18.5% claritromicina; 14% 14-OH) | Molto scarsa: 2-3% | Scarsa | Scarsa: 3 |
| Necessità di adeguamento posologico in caso di insufficienza renale severa | No | Si | No | No | No |
| Eliminazione biliare | +++ | ++ | +++ | ++++ | +++ |
| Escrezione e concentrazione fecale | +++ | +++ (40%) | +++ | ++++ | +++ |
| Antibiotici | Altri farmaci | Effetto ottenuto | Meccanismo | Germi patogeni sui quali possiede particolare attività |
|---|---|---|---|---|
| Tutti i macrolidi | Aminoglucosidi (Amikacina) | Effetto additivo o sinergico | Inibizione coniugata della sintesi delle proteine batteriche | Stafilococchi, Micobatteri atipici (Claritromicina, Azitromicina, Roxitromicina) |
| Fluorochinoloni | Effetto additivo (per alcuni fluorochinoloni è stato descritto un effetto antagonista in vitro) + ampliamento dello spettro antibatterico | Azione antibatterica su differenti bersagli: inibizione della sintesi delle proteine batteriche (macrolidi), inibizione della DNA-girasi (fluorochinoloni) | Stafilococchi, Legionella, H. influenzae, Plasmodium (resistente alla clorochina) | |
| Nitroimidazoli | Effetto additivo o sinergico + ampliamento dello spettro dei nitroimidazoli | Azione antibatterica su diversi bersagli: inibizione della sintesi delle proteine batteriche (macrolidi), inibizione del DNA batterico (nitroimidazoli) | Anaerobi (infezioni orali e dentarie), Chlamydia e Trichomonas (uretriti post-streptococciche), H. pylori | |
| Pirimetamina (Spiramicina, Azitromicina, Claritromicina) | Effetto sinergico | Azione antiprotozoaria coniugata | Toxoplasma, Plasmodium (resistente alla clorochina) | |
| Sulfamidi (Sulfisossazolo, ecc.) | Effetto sinergico | Azione antibatterica su diversi H. influenzae bersagli: inibizione della sintesi delle proteine batteriche (macrolidi), inibizione dell’acido folico batterico (sulfamidi) | ||
| Antibiotici | Microrganismi sensibili | ||
| o altri farmaci | Effetto ottenuto | Meccanismo | o indicazioni elettive |
| Aminoglicosidi (amikacina, | Effetto sinergico o additivo + | Inibizione coniugata della | Stafilococchi, micobatteri |
| streptomicina) | inibizione delle resistenze | sintesi delle proteine | atipici |
| batteriche | batteriche | ||
| Fluorochinoloni | Effetto additivo o sinergico | Azione antibatterica su siti | Stafilococchi, Legionella, H. |
| + allargamento dello spettro | diversi: inibizione della | influenzae, Myc. leprae, Myc. | |
| antibatterico + inibizione | DNA-girasi (fluorochinoloni), | avium, Plasmodium esistenti | |
| delle resistenze batteriche | inibizione della sintesi delle | alla clorochina | |
| proteine batteriche | |||
| (claritromicina) | |||
| Nitroimidazoli | Effetto additivo o | Azione antibatterica su siti | Anaerobi (infezioni oro |
| ampliamento dello spettro | differenti: inibizione della | dentali), infezioni miste | |
| antibatterico | sintesi delle proteine batteriche | aerobi-anaerobi, infezioni | |
| (claritromicina), inibizione | genitali sostenute da | ||
| dell’RNA batterico | Chlamydia e Trichomonas, | ||
| (nitroimidazoli) | H. pylori | ||
| Rifampicina, Rifabutina | Effetto sinergico + inibizione | Azione antibatterica su | Myc.Leprae, Micobatteri |
| delle resistenze batteriche. | diversi siti: inibizione della | atipici (avium, ecc.), | |
| Aumento (importante) dei | sintesi delle proteine | Legionella, Chlamydia, | |
| tassi plasmatici della | batteriche (claritromicina), | Stafilococchi | |
| rifabutina, diminuzione | inibizione dell’RNA batterico | ||
| (notevole) dei tassi ematici | (Rifampicina) | ||
| della claritromicina | |||
| Etambutolo | Effetto sinergico | Effetto antibatterico | Myc. avium |
| addizionale | |||
| Dapsone, Cotrimossazolo | Effetto sinergico | Azione su siti differenti | Pneumocistis carinii, |
| toxoplasma | |||
| Minociclina | Effetto sinergico | Inibizione coniugata della | Myc. leprae, Myc. avium |
| + inibizione delle resistenze | sintesi delle proteine | intracellulare, toxoplasma | |
| batteriche + concentrazione | batteriche | (Profilassi e trattamento), in | |
| coniugata intracellulare | caso di intolleranza alla | ||
| pirimetamina ed alla | |||
| clindamicina, H.Pylori | |||
| Pirimetamina | Effetto sinergico | Azione coniugata anti- | Toxoplasma, Plasmodium |
| protozolaria | resistente alla clorochina | ||
| Antimalarici: | Effetto sinergico + della | Sommazione degli effetti | Toxoplasma, Plasmodium |
| Chinino | diffusione e concentrazione | antiparassitari + | resistente alla clorochina, |
| Meflochina | intracellulare | alcalinizzazione del pH | Pneumocistis carinii |
| Primachina | acido dei lisosomi intracellulari | (Primachina) | |
| Amoxicillina | Effetto sinergico | Azione su diversi siti con | H. pylori, infezioni batteriche |
| inibizione delle resistenze | dell’apparato respiratorio | ||
| batteriche | |||
| Itraconazolo | Aumento dei tassi plasmatic | Inibizione metabolica | Funghi |
| dell’itraconazolo | dell’itraconazolo da parte | ||
| della claritromicina | |||
| Inibitori delle proteasi HIV | Aumento sensibile dei tassi | Inibizione metabolica degli | HIV |
| (ritonavir, indinavir, ecc.) | ematici degli inibitori delle | inibitori delle proteasi HIV da | |
| proteasi (75% per il ritonavir, | parte della claritromicina. | ||
| 55% per l’indinavir) e della | Competizione metabolica | ||
| claritromicina* | |||
| Inibitori della pompa | Effetto sinergico con | Aumento della penetrazione | H. pylori (eradicazione) al |
| Inibitori della pompa | aumento della biodisponibilità | della claritromicina | fine di evitare le recidive |
| protonica (omeprazolo, ecc.) | orale della claritromicina, | attraverso la mucosa | delle ulcere gastriche |
| pH favorevole alla | gastrica | ||
| claritromicina |
* Associazione utile solo in caso di una normale funzionalità renale.
| Antibiotici o altri farmaci | Tipo di rischio | Fattori favorenti | Meccanismo | Mezzi di prevenzione o di correzione | Condotta da adottare |
|---|---|---|---|---|---|
| Cisapride | Rischio accresciuto di orsioni di punta | Allungamento del tratto QT | Alterazione della flora intestinale responsabile della biotrasformazione | Monitoraggio dei tassi matici della digossina ed adattamento della sua | Associazione controindicata |
| metabolica della digossina | posologia | ||||
| Digossina | Aumento dei tassi ematici e della tossicità della digossina | Inibizione metabolica dei tranquillanti da parte della claritromicina | Riduzione della posologia dei tranquillanti | Associazione da usarsi con cautela | |
| Midazolam, Triazolam | Rischio di amplificazione degli effetti neurotossici del tranquillante (turbe del comportamento) | Dosaggi elevati dei tranquillanti | Inibizione dell’assorbimento gastroenterico della claritromicina | Rispettare un intervallo di tempo di almeno 3 ore tra la somministrazione dei due farmaci | Associazione sconsigliata |
| Enzimi digestivi | Riduzione dell’assorbimento gastroenterico della claritromicina | Contemporanea somministrazione | Induzione metabolica della claritromicina da parte delle rifamicine; inibizione metabolica della rifabutina | Adeguamento della posologia della claritromicina | Associazione da usarsi con cautela |
| da parte della claritromicina | |||||
| Rifampicina, rifabutina | Diminuzione dei tassi ematici della claritromicina | Trattamenti prolungati | Associazione da usarsi con cautela | ||
| ed aumento dell’AUC della | |||||
| rifabutina | |||||
| Cimetidina | Diminuzione | Somministrazione | Associazione da evitare | ||
| dell’assorbimento gastroenterico della claritromicina | contemporanea | ||||
| Didanosina | Inibizione dell’assorbimento gastroenterico della claritromicina da parte della didanosina | Somministrazione contemporanea | Rispettare un intervallo di tempo di almeno 3 ore tra la somministrazione dei due farmaci | Associazione da usarsi con cautela |
(continua)
| Antibiotici o altri farmaci | Tipo di rischio | Fattori favorenti | Meccanismo | Mezzi di prevenzione o di correzione | Condotta da adottare |
|---|---|---|---|---|---|
| Zidovudina | Diminuzione della biodisponibilità orale della zidovudina | Somministrazione contemporanea | Inibizione dell’assorbimento gastroenterico della zidovudina | Rispettare un intervallo di tempo di almeno 4 ore tra la | Associazione da usarsi con cautela |
| somministrazione dei due | |||||
| farmaci | |||||
| Induzione enzimatica | Associazione da usarsi con | ||||
| Induttori enzimatici: Carbamanzepina, Fenitoina, Fenobarbital | Riduzione dei tassi ematici della claritromicina | metabolica della claritromicina da parte degli anticonvulsivanti | Adeguamento della posologia della claritromicina | cautela | |
| Inibitori delle proteasi: indinavir, ritonavir | Aumento dei tassi ematici dell’indinavir e soprattutto della claritromicina | Inibizione metabolica reciproca | Adeguamento della posologia dei due farmaci (soprattutto in caso di insufficienza renale) | Associazione da usarsi con cautela |
250
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICIMACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 251 252| Antibiotici | Mezzi di prevenzione | ||||
| o altri farmaci | Tipo di rischio | Fattori favorenti | Meccanismo | o di correzione | Condotta da adottare |
| Vasocostrittori derivati | Rischio di ergotismo | Inibizione metabolica | Associazione controindicata | ||
| dall’ergotamina | (necrosi vascolare delle | dell’ergotamina da parte | |||
| estremità) | del macrolide | ||||
| Teofillina, caffeina | Riduzione non significativa | Dosaggi elevati | Leggera diminuzione della | Monitoraggio della | Associazione da valutare |
| dei tassi ematici della | teofillinemia | teofillinemia; | |||
| teofillina (contrariamente | adeguamento della sua | ||||
| agli altri macrolidi che | posologia | ||||
| determinano un aumento | |||||
| della teofillinemia) | |||||
| Gastrointestinali | Modificazione non | Contemporanea | Rapido dissolvimento | Rispettare un intervallo di | Associazione da valutare |
| topici * | significativa della | somministrazione | delle compresse in | tempo superiore alle 2 ore | |
| biodisponibilità e dei tassi | ambiente alcalino | tra le somministrazioni | |||
| ematici della diritromicina | |||||
| Cisapride** | Rischio di torsioni di punta | Antibiotici e farmaci | Allungamento del tratto | Associazione controindicata | |
| ipokaliemizzanti possono | QT | ||||
| provocare delle torsioni di | |||||
| punta | |||||
| Bromocriptina | Aumento dei tassi ematici | Dosaggi elevati e | Inibizione metabolica | Diminuzione della | Associazione sconsigliata |
| della bromocriptina; | trattamenti prolungati | della bromocriptina da | posologia della | ||
| rischio di sovradosaggio | parte della roxitromicina | bromocriptina durante il | |||
| dopaminergico (discinesie) | trattamento con macrolidi | ||||
| * Interazione utile (aumento della biodisponibilità orale della diritromicina). | |||||
| * * Per estrapolazione con altri macrolidi. | |||||
| Antibiotici o altri farmaci | Tipo di rischio | Fattori favorenti | Meccanismo | Mezzi di prevenzione o di correzione | Condotta da adottare |
|---|---|---|---|---|---|
| Vasocostrittori derivati dall’ergotamina | Ergotismo (necrosi vascolare delle estremità) | Inibizione metabolica dell’ergotamina da parte del macrolide; riduzione dell’eliminazione epatica dell’ergotamina | Associazione controindicata | ||
| Bromocriptina | Aumento dei tassi plasmatici della bromocriptina con rischio di sovradosaggio dopaminergico (discinesie) | Dosaggi elevati e trattamenti prolungati | Inibizione metabolica della bromocriptina da parte del macrolide | Riduzione della posologia della bromocriptina durante il trattamento con il macrolide | Associazione sconsigliata |
| Ciclosporina | Aumento dei tassi ematici della ciclosporina e della sua nefrotossicità | Dosaggi elevati della ciclosporina, insufficienza renale | Inibizione metabolica della ciclosporina + riduzione per competizione dell’eliminazione biliare della | Monitoraggio della ciclosporinemia | Associazione da usarsi con cautela |
| ciclosporina | |||||
| Teofillina | Leggero aumento della teofillinemia e della sua neurotossicità | Dosaggi elevati e trattamenti prolungati | Inibizione metabolica della teofillina da parte del macrolide | Monitoraggio della teofillinemia | Associazione da usarsi con cautela |
| Midazolam-triazolam | Aumento dell’effetto sedativo del tranquillante | Alti dosaggi di tranquillante | Inibizione metabolica del tranquillante da parte della roxitromicina | Riduzione della posologia del tranquillante durante il trattamento | Associazione da usarsi con cautela |
| Farmaci gastroenterici a base di Al e/o Mg | Leggera riduzione dei tassi plasmatici della roxitromicina | Contemporanea somministrazione | Inibizione dell’assorbimento gastroenterico della roxitromicina da parte degli antiacidi topici | Rispettare un intervallo di tempo di almeno 2-3 ore tra le due somministrazioni | Associazione da valutare |
| Cisapride (per estrazione) | Aumentato rischio di torsioni di punta | Allungamento del tratto QT, ipokaliemia | Associazione controindicata |
MIC50 (mg/l) MIC90 (mg/l)
Bacteroides fragilis 28 Bordetella pertussis 0.015 0.12 Campylobacter spp. 0.25 0.25 Chlamydia trachomatis 0.03 0.012 Corynebacterium spp. 2 64 Enterococcus faecalis 28 Haemophilus influenzae 0.5 1 Legionella pneumophila 0.12 0.25 Listeria monocytogenes 14 Mycoplasma pneumoniae <0.01 Neisseria gonorrhoeae 0.06 0.5 Staph. aureus 0.5 1
(sensibile alla meticillina) Strep. pneumoniae 0.06 0.12 Strep. pyogenes 0.12 0.12 Salmonella spp. 48 Shigella somnei 48
| Antibiotici | Microrganismi sensibili | ||
| o altri farmaci | Effetto ottenuto | Meccanismo | o indicazioni elettive |
| Antimalarici (chinino) | Effetto additivo | Alcalinizzazione del pH acido | Trattamento delle infezioni da |
| sfavorevole ai lisosomi | Plasmodium clorochino- | ||
| intracellulari, sede del | resistente in bambini e donne | ||
| Plasmodium | gravide | ||
| Rifabutina, rifampicina, | Effetto sinergico, inibizione | Potenziamento degli | Myc. avium intracellulare |
| etambutolo, clofazimina, | delle resistenze batteriche | effetti antibatterici | |
| amikacina, sparfloxacina | |||
| Pirimetamina | Effetto sinergico | Azione coniugata | Toxoplasma gondii |
| Beta-lattamine: amoxicillina, | Ampliamento dello spettro | Effetto post-antibiotico per i | Trattamento delle infezioni |
| Co-amoxiclav, cefalosporine | antibatterico,inibizione delle | germi Gram-negativi | broncopolmonari in assenza |
| orali di 3a generazione | resistenze batteriche | (azitromicina), | della conoscenza del germe |
| concentrazione intracellulare | causale |
| Antibiotici o altri farmaci | Tipo di rischio | Fattori favorenti | Meccanismo | Mezzi di prevenzione o di correzione | Condotta da adottare |
|---|---|---|---|---|---|
| Farmaci ad azione gastrica a base di Al e/o Mg | Notevole riduzione della biodisponibilità orale (circa 50%) | Simultanea somministrazione | Inibizione dell’assorbimento gastroenterico del macrolide | Rispettare un intervallo di tre ore tra le due somministrazioni | Associazione da usarsi con cautela |
| Ergotamina | Rischio di ergotismo (necrosi vascolare delle estremità) | Inibizione del metabolismo e riduzione dell’eliminazione biliare dell’ergotamina rispetto al macrolide | Associazione controindicata | ||
| Zidovudina | ritardo dell’assorbimento gastroenterico della zidovudina (?) | Simultanea somministrazione | Rispettare un intervallo di più ore tra le due somministrazioni | Associazione da valutare | |
| Digossina | Aumento della digossinemia; accresciuto rischio di turbe del ritmo | Ipokaliemia | Inibizione della biotrasformazione metabolica della digossina dovuta alla sterilizzazione | Monitoraggio ECGrafico e della digossinemia | Associazione da usarsi con cautela |
| della flora intestinale | |||||
| determinata dal macrolide | |||||
| Ciclosporina | Aumento dei tassi ematici e della nefrotossicità della ciclosporina | Dosaggi elevati ed insufficienza renale | Inibizione metabolica della ciclosporina da parte del macrolide | Monitoraggio della creatininemia e della ciclosporinemia. Adeguamento della posologia della ciclosporina | Associazione da usarsi con le dovute precauzioni |
| Fenobarbital, fenitoina | Aumento dei tassi ematici degli anticonvulsivanti | Inibizione metabolica degli anticonvulsivanti da parte dell’azitromicina | Monitoraggio dei tassi ematici degli anticonvulsivanti | Associazione da valutare | |
| Cisapride | Rischio di torsioni di punta | Antibiotici e/o farmaci ipokaliemizzanti possono provocare delle torsioni di punta | Allungamento del tratto QT | Associazione controindicata | |
| Bromocriptina | Aumento dei tassi ematici della bromocriptina, rischio accresciuto di | Dosaggi elevati e trattamenti prolungati | Inibizione metabolica della bromocriptina da parte della roxitromicina | Riduzione della posologia della bromocriptina durante i trattamenti con macrolidi | Associazione sconsiglita |
| superdosaggio dopaminergico (discinesie) |
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE 255
| Antibiotici o altri farmaci | Tipo di rischio | Fattori favorenti | Meccanismo | Mezzi di prevenzione o di correzione | Condotta da adottare |
|---|---|---|---|---|---|
| Ergotamina | Rischio di ergotismo (necrosi vascolare delle estremità) | Inibizione metabolica dell’ergotamina da parte del macrolide | Associazione controindicata | ||
| Carbamazepina | Rischio di sovradosaggio ed aumento della neurotossicità della carbamazepina | Inibizione metabolica della carbamazepina da parte del macrolide | Monitoraggio dei tassi ematici della carbamazepina | Associazione sconsigliata | |
| Ciclosporina | Aumento dei tassi ematici e della nefrotossicità della ciclosporina | Dosaggi elevati ed insufficienza renale | Inibizione metabolica della ciclosporina da parte del macrolide | Monitoraggio della creatininemia e della ciclosporinemia; adeguamento della posologia della ciclosporina | Associazione da usarsi con cautela |
| Anticoagulanti orali (warfarin) | Aumentato rischio di emorragie | Inibizione metabolica dell’anticoagulante da parte del macrolide | Monitoraggio dei parametri della coagulazione; adeguamento della posologia dell’anticoagulante | Associazione da usarsi con cautela | |
| Bromocriptina | Rischio di sovradosaggio dopaminergico (discinesie) | Dosaggi elevati | Inibizione metabolica dell’antiparkinsoniano da parte del macrolide | Riduzione della posologia dell’antiparkinsoniano durante il trattamento | Associazione sconsigliata |
| Cisapride (per estrapolazione) | Rischio di torsione di punta | Vedere altri macrolidi | Allungamento del tratto QT | Associazione controindicata |
| Antibiotici o altri farmaci | Tipo di rischio | Fattori favorenti | Meccanismo | Mezzi di prevenzione o di correzione | Condotta da adottare |
|---|---|---|---|---|---|
| Cloramfenicolo Macrolidi | Effetto antibatterico antagonista | Competizione sugli stessi siti batterici: subunità ribosomiale 50S | Associazione da evitare | ||
| Gastroprotettori (Al) | Riduzione dell’assorbimento gastroenterico delle lincosamidi | Contemporanea somministrazione | Inibizione dell’assorbimento gastroenterico delle lincosamidi | Rispettare un intervallo di tempo di almeno 3 ore tra la somministrazione dei due farmaci | Associazione da usarsi con cautela |
| Curarizzanti | Potenziamento dell’effetto curarizzante | Somministrazione per via parenterale (lincosamide) o peritoneale | Monitorare la riduzione della curarizzazione alla fine dell’anestesia | Associazione da usarsi con cautela |
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE
257
| Antibiotici o altri farmaci | Effetto ottenuto | Meccanismo | Microrganismi sensibili o indicazioni elettive |
|---|---|---|---|
| Rifampicina | Sinergia o effetto additivo | Azione su siti batterici differenti: inibizione | Stafilococchi meti-R, enterococchi |
| dell’RNA batterico | |||
| (rifampicina) ed inibizione della sintesi delle proteine batteriche (streptogramine) | |||
| Acido fusidico | Sinergia o effetto additivo | Azione coniugata d’inibizione della sintesi | Stafilococchi meti-R, enterococchi |
| delle proteine batteriche | |||
| Glicopeptidi | Sinergia o effetto additivo | Azione su siti batterici differenti: inibizione della sintesi della parete batterica (glicopeptidi) ed inibizione della sintesi delle proteine batteriche (streptogramine) | Stafilococchi meti-R, pneumococchi resistenti alle beta-lattamine, enterococchi |
| Azione su siti batterici | Stafilococchi meti-R | ||
| Fosfomicina | differenti: inibizione della | ||
| sintesi della parete batterica (fosfomicina) ed inibizione della sintesi delle proteine batteriche (streptogramine) | |||
| Aminosidi (arbekacina) | Sinergia o effetto additivo | Azione coniugata d’inibizione della sintesi | Stafilococchi meti-R |
| delle proteine batteriche | |||
| Minociclina | Sinergia o effetto additivo | Azione coniugata d’inibizione della sintesi | Stafilococchi meti-R |
| delle proteine batteriche | |||
| Fluorochinoloni (sparfloxacina, clinafloxacina) | Sinergia o effetto additivo | Azione su siti batterici differenti: inattivazione della DNA-girasi batterica (fluorochinoloni) ed inibizione della sintesi | Stafilococchi meti-R, pneumococchi resistenti alle beta-lattamine |
| delle proteine batteriche (streptogramine) | |||
| Cotrimossazolo | Sinergia o effetto additivo | Azione antifolicaantifolinica (cotrimossazolo) ed inibizione della sintesi | Stafilococchi meti-R |
| Novobiocina | Sinergia o effetto additivo | delle proteine batteriche (streptogramine) Azione su siti batterici | Stafilococchi meti-R, enterococchi multiresistenti |
| differenti: inattivazione | |||
| della DNA-girasi batterica (novobiocina) ed inibizione della sintesi delle proteine batteriche (streptogramine) |
| Macrolidi | Via di somministrazione | Posologia |
|---|---|---|
| Eritromicina base | Topica | 1-2 applicazioni giornaliere |
| Eritromicina propionato | Orale | Adulti 500 mg; bambini 200 mg giornaliere in 3 somministrazioni giornaliere lontane dai pasti per 1-2 giorni |
| Eritromicina estolato | Orale | Adulti 250 mg ogni 6 ore; bambini 30-50 mg/kg/die in 3-4 somministrazioni |
| Eritromicina stearato | Orale | 1.5-2 g al giorno da assumersi lontano dai pasti |
| Eritromicina acistrato | Orale | 800-1200 mg da suddividersi in due somministrazioni giornaliere |
| Eritromicina etilsuccinato | Orale | Adulti: 250-500 ogni 12 ore Bambini: 15 mg/kg/die in 2 somministrazioni giornaliere Lattanti: 1 cucchiaino dose per ogni 5 kg di peso corporeo al giorno |
| Eritromicina lattobionato | Parenterale (perfusione e.v.) | 2-4 g / die |
| Eritromicina propionato mercaptosuccinato | Orale | Adulti: 1-2 g /die Bambini. 400-800 mg /die |
| Eritromicina stinoprato | Orale | Adulti: 1-2 g /die Bambini. 500-750 mg /die |
| Josamicina | Orale | Adulti: 1-3 g /die in più somministrazioni lontane dai pasti Bambini: 20-50 mg/kg/die |
| Midecamicina | Orale | Adulti: 1200-1600 mg /die in 3-4 somministrazioni prima dei pasti |
(continua)
| Macrolidi | Via di somministrazione | Posologia |
|---|---|---|
| Miocamicina | Orale | Adulti: 900-1800 mg/die in 2-3 somministrazioni; Bambini: 50 mg/kg/die in 2-3 somministrazioni |
| Fluritromicina | Orale | 750/mg/die in 2 somministrazioni |
| Rokitamicina | Orale | Adulti: 800 mg/die in 2 somministrazioni Bambini: 20mg/Kg/die |
| Roxitromicina | Orale | Adulti: 300 mg/die lontano dai pasti Bambini: 5-10/kg/die in 2 somministrazioni |
| Azitromicina | Orale | Adulti: 500-1000 mg/die in monosomministrazione Bambini: 10 mg/kg/die |
| Claritromicina | Orale | Adulti: 500-1000 mg/die in 2 somministrazioni Bambini: 15 mg/kg/die |
| Diritromicina | Orale | 500 mg/die in monosomministrazione |
| Spiramicina base | Orale | Adulti: 3-9 mil. U.I., in 2-3 somministrazioni Bambini: 150.000-225.000 U.I./kg/die in 3-4 somministrazioni |
| Spiramicina adipato | Parenterale (perfusione e.v. lenta) | 1.5 mil. U.I. ogni 6-8 ore |
| Troleandomicina | Orale | Adulti: 1-2 g/die Bambini: 40 mg/die in 4 somministrazioni |
| Oleandomicina | Orale | Adulti: 1-3 g/die lontano dai pasti Bambini: 25-50 mg/kg/die |