Spettro d’azione

Ampio all’inizio, oggi si è ristretto, a causa dello sviluppo progressivo di resistenze batteriche. Tuttavia, a causa delsuo uso attualmente più ristretto, alcuni microrganismi sono tornati ad essere ad esso sensibili.Lo spettro d’azione è simile a quello delle tetracicline: cocchi e bacilli Gram positivi, cocchi Gram negativi, bacilliGram negativi (con qualche eccezione), anaerobi Gram positivi e Gram negativi, Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia.Specie abitualmente sensibili (MIC < 5 µg/ml) sono:-Cocchi Gram negativi: gonococchi (< 10%), meningococchi-Bacilli Gram positivi (Listeria, Corynebacterium, Erysipelothrix)-Haemophilus influenzae (10% resistenze), Francisella tularensis-Bacilli Gram negativi: Bordetella, Brucella, Salmonella, Pasteurella, Campylobacter, Vibrio cholerae, Yersinia.-Leptospira-Germi intracellulari privi di parete: Chlamydia, Mycoplasma, Richettsia.-Anaerobi Gram positivi e Gram negativi: Clostridium, peptococchi, e peptostreptococchi, Fusobacterium,

Bacteroides, Actinomyces. Specie irregolarmente sensibili sono: -Cocchi Gram positivi: stafilococchi meticillino-sensibili (il 50 % dei ceppi è resistente), streptococchi di gruppo A

(20-30% di resistenze) e B (90 % di resistenze), pneumococchi (30% di resistenze), enterococchi (75 % di resi

stenze), H. ducrey. -Enterobatteri (20-40 % di resistenze): E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Shigella. Le attuali resistenze di Salmonella e Shigella sono in aumento, soprattutto in alcuni Paesi. Più recentemente sono state segnalate resistenze da parte di pneumococchi ed H. influenzae. Sono germi resistenti: (MIC > 20 µg/ml) Stafilococchi meticillino-resistenti, Serratia, Providencia, Acinetobacter, Pseudomonas, Nocardia, Treponema, micobatteri. La resistenza è sia di tipo cromosomico (mutanti privi di porine = impermeabilità) che di tipo plasmidico (inat-tivazione da parte di acetiltransferasi batteriche).

Farmacocinetica

a) Somministrazione orale (cloramfenicolo base, cloramfenicolo palmitato)

L’assorbimento digestivo è buono e rapido (85%), prima o dopo i pasti. Il cloramfenicolo palmitato viene idrolizzato nell’intestino per opera della lipasi pancreatica liberando il cloramfe-nicolo attivo. In caso di mucoviscidosi nei neonati, l’idrolisi del cloramfenicolo palmitato può essere ridotta (e va corretta con la somministrazione di estratti pancreatici). I tassi sierici, dopo le dosi terapeutiche (un’assunzione da 1000 mg), raggiungono, dopo circa 2 ore, dei picchi sierici di 10-20 mcg/ml (con valori valle di 5-10 mcg/ml) nell’adulto. Nei neonati e nei lattanti i tassi sierici sono più elevati. L’emivita plasmatica è di circa 2.5-3 ore per il prodotto attivo, di 4-5 ore per il metabolita coniugato. In caso d’insufficienza renale, l’emivita della frazione attiva è poco modificata, mentre quella del metabolita glicuroconiugato si allunga. In caso d’insufficienza epatica l’emivita si allunga considerevolmente. La fissazione alle proteine plasmatiche ammonta a circa il 50-60% e diminuisce nei neonati ed in caso d’insuffi-cienza renale. La diffusione tissutale è eccellente a tutti i livelli. Il cloramfenicolo si concentra nella linfa e nei gangli linfatici (il che spiega la sua attività in vivo nel trattamento delle salmonellosi sistemiche); diffonde bene nel liquor (50 % dei tassi sierici) e nel tessuto cerebrale, così come nel latte materno, nell’ambiente oculare, nelle secrezioni bronchiali e nel tessuto osseo. Il volume di distribuzione è di 0.6-1 l/kg (circa 40 l nell’adulto). Il cloramfenicolo possiede anche una buona diffu-sione (penetrazione) intracellulare e questa proprietà lo rende idoneo al trattamento delle infezioni da microrgani-smi a localizzazione intracellulare. Metabolismo: il cloramfenicolo subisce una trasformazione metabolica intensa (90% glicuroconiugato). In caso d’insufficienza renale solo l’emivita dei metaboliti glicuroconiugati si allunga nettamente; in caso d’insufficienza epatica si ha aumento dei tassi sierici della frazione libera, non metabolizzata. I metaboliti sono inattivi dal punto di vista antibatterico. L’eliminazione si compie per filtrazione glomerulare per la frazione libera, per filtrazione glomerulare + secrezione tubulare (predominante) per il metabolita glicuroconiugato. Il 2-3% è eliminato con la bile sotto forma di glicuroconiugato inattivo; l’1% è eliminato con le feci. Concentrazioni urinarie: 100-200 mcg/ml (90% sotto forma di glicuroconiugato inattivo). La clearance totale è di 300-350 ml/min; la clearance renale è di 15-30 ml/min per la frazione libera attiva, 200-400 per la frazione coniugata. Il cloramfe-nicolo è dializzabile per dialisi extrarenale.

b) Somministrazione parenterale (cloramfenicolo succinato)

I tassi sierici sono inferiori (circa il 70% solo rispetto alla somministrazione orale), a causa della eliminazione renale. D’altronde, il cloramfenicolo è un inibitore degli enzimi P450 che intervengono nel metabolismo epatico dei farmaci, il che spiega le sue interazioni con i farmaci fortemente metabolizzati.

Tossicità ed effetti indesiderati

A) La più temuta è la tossicità ematologica; essa si può presentare con numerosi e differenti aspetti: un’inibizione midollare abitualmente benigna, prevedibile, reversibile alla sospensione del trattamento (salvo che in caso di insufficienza midollare antecedente), di tipo dose-dipendente, allorquando i tassi sierici oltrepassano i 25 mcg/ml, che colpisce prevalentemente la maturazione della linea eritrocitaria con vacuolizzazione degli eritroblasti ed eritroblastopenia e, perifericamente, anemia, reticolocitopenia ed aumento della sideremia; continuando il tratta-mento, l’anemia si accompagna a leucopenia e trombocitopenia. La depressione dell’eritropoiesi è relativamente frequente se vi sono dei fattori favorenti, quali dosi elevate, tratta-mento prolungato, insufficienza renale o epatica, etilismo, soprattutto in associazione ad assunzione di altri farma-ci mielotossici; essa è relativamente precoce (dopo 5-7 giorni di trattamento) e si può verificare sia col cloramfeni-colo sia col tiamfenicolo. Mezzi di prevenzione o correzione sono il monitoraggio di emocromo, reticolociti, sidere-mia e tassi plasmatici di cloramfenicolo. Un’aplasia midollare irreversibile, non prevedibile, a comparsa più tardiva (2-12 settimane ed anche più tardi) o più rapida in caso di cicli ripetuti, senza correlazioni con la dose e la durata del trattamento, è molto più rara (1/40000-1/200000); il quadro ematologico è quello di una pancitopenia (agranulocitosi) con aplasia midollare. È stata sug-gerita a spiegazione di ciò una predisposizione genetica (difetto di metabolizzazione epatica con accumulo della forma libera di uno dei suoi metaboliti, il nitrosocloramfenicolo, inibitore potente ed irreversibile della sintesi del DNA). Questa forma di aplasia si verifica solo con il cloramfenicolo. Nelle popolazioni mediterranee può riscontrarsi un’anemia emolitica nei soggetti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi; allorquando l’esame genetico rivela questa anomalia occorre interdire l’uso del cloramfenicolo a tutti i familiari del soggetto in esame. B) Un grave effetto collaterale, che si manifesta soprattutto nei neonati e nei prematuri, è la “sindrome grigia”; 3-4 giorni dopo l’inizio del trattamento con dosi elevate (100 mg/kg) compare distensione addominale con vomito, colore grigio cenere dei tegumenti, ipotermia, acidosi metabolica refrattaria con collasso cardiocircolatorio, evol-vente rapidamente verso l’exitus. Il meccanismo consiste nell’accumulo della forma libera attiva del cloramfenicolo fino a concentrazioni tossiche (>50 mcg/ml), a causa dell’inibizione del suo metabolismo, dovuta all’immaturità enzimatica del fegato e del rene; fattori favorenti sono l’età (neonati, prematuri), dosi elevate ed insufficienza epatica. C) In caso di trattamento iniziale della febbre tifoide con dose d’attacco può osservarsi uno shock settico dovuto a lisi batterica massiva con endotossinemia; lo stesso può verificarsi in presenza di insufficienza renale o in corso di trattamento con perfusioni di cloramfenicolo succinato. Tutti gli altri effetti collaterali sono di eccezionale riscontro o, comunque, benigni: -Reazioni di tipo disulfiram all’assunzione di bevande alcoliche -Neurite ottica retrobulbare (per trattamenti prolungati) -Nevriti periferiche a componente prevalentemente sensitiva -Disturbi psichici: delirio, allucinazioni, confusione mentale -Disturbi digestivi: anoressia, glossite, nausea, vomito; eccezionalmente colite acuta pseudomembranosa -Disturbi di natura vestibolare in caso di utilizzo topico intrauricolare con timpano perforato -Candidosi orali, anorettali e vaginali -Reazioni allergiche, febbre, eruzioni cutanee (eccezionalmente).

Indicazioni cliniche

A causa della sua mielotossicità, il cloramfenicolo è attualmente riservato al trattamento di alcune infezioni gravi,
dove le sue caratteristiche farmacocinetiche di diffusione tessutale, concentrazione linfatica e penetrazione intra
cellulare, lo rendono ancora farmaco indispensabile.
-Trattamento delle salmonellosi sistemiche (febbre tifoide), qualora il microrganismo sia sensibile; il dosaggio
 

nell’adulto è di 50 mg/kg/die; tuttavia, in questa indicazione il suo impiego è attualmente conteso dai fluorochinoloni, dalle aminopenicilline e dal trimethoprim, i quali presentano in più il vantaggio di poter trattare più efficacemente i portatori biliari di salmonelle;

-Trattamento delle meningiti da H. influenzae e da pneumococco resistenti alla penicillina G ed alle aminopenicilline, eventualmente in associazione alle aminopenicilline; le cefalosporine di terza generazione rappresentano un’al-ternativa;

-Trattamento degli ascessi cerebrali, dove la sua diffusibilità nel tessuto cerebrale ed il suo spettro anti-anaerobi si rivelano molto preziosi;

-Trattamento dell’epiglottite acuta da H. influenzae nel bambino;

-Trattamento delle infezioni da anaerobi, allorquando altri antibiotici sono controindicati;

-Trattamento della porpora fulminante (meningococciemia): tiamfenicolo ev in caso di allergia alle beta-lattamine;

-Trattamento della melioidosi;

-Trattamento delle rickettsiosi nel bambino, dove le tetracicline sono controindicate.

Per il trattamento delle altre localizzazioni delle infezioni da anaerobi, il suo ruolo diminuisce d’importanza di

giorno in giorno in favore di altri farmaci anti-anaerobi più recenti (nitroimidazoli, clindamicina, carbapenemi,

cefamicine, latamoxef).

Controindicazioni

Pregressi episodi d’insufficienza midollare; gravidanza e allattamento; d’allergia al cloramfenicolo.

Precauzioni d’uso

Insufficienza epatica. Lattanti (posologia media: 25 mg/kg/die ogni 6 ore). Non superare le due settimane di trattamento. Obbligatori controlli ematici (emocromo, reticolociti) durante la terapia ed una settimana dopo la sospensione. Sono da proscrivere le dosi d’attacco nel trattamento iniziale della febbre tifoide.

Interazioni farmacologiche

Il cloramfenicolo è un inibitore del citocromo P450, che spesso interviene nel metabolismo dei farmaci, per tale

motivo esso dà luogo a molte interazioni farmacologiche.

Interazioni utili con altri antibiotici (Tabella 5.1)

-Cloramfenicolo + beta-lattamine (penicillina G, aminopenicilline): meningiti da H. influenzae, ascessi cerebrali da stafilococchi produttori di penicillinasi, infezioni da anaerobi.

Interazioni da evitare con altri antibiotici (effetto antagonista) (Tabella 5.2)

-Cloramfenicolo + aminoglicoside: Proteus, Klebsiella, E. coli (antagonismo)

-Cloramfenicolo + rifampicina: stafilococco (aumento del metabolismo e diminuzione dei tassi plasmatici del cloramfenicolo da parte della rifampicina)

-Cloramfenicolo + fluorochinoloni metabolizzati (pefloxacina): inibizione metabolica della pefloxacina.

-Cloramfenicolo + macrolidi, lincosamidi o streptogramine: antagonismo per competizione sul medesimo sito (subunità 50 S) dei ribosomi batterici

-Cloramfenicolo + didanosina, zalcitabina: aumentato rischio di neuropatia periferica

-Cloramfenicolo + etambutolo: aumentato rischio di tossicità oculare

-Cloramfenicolo + isoniazide: aumentato rischio di neuropatia periferica

-Cloramfenicolo + ritonavir: aumentato rischio di neuropatia periferica

-Cloramfenicolo + nitroimidazolo: aumentato rischio di mielotossicità.

Interazioni da evitare con altri farmaci

-Fenitoina: aumento della neurotossicità della fenitoina e della mielotossicità del cloramfenicolo per aumento dei loro tassi sierici, per competizione metabolica

-Fenobarbitale, carbamazepina ed altri induttori enzimatici: aumento della glicuroconiugazione del cloramfenicolo, diminuzione della sua attività antibatterica, rischio di sovradosaggio da anticonvulsivanti e di neurotossicità

-Sulfaniluree ipoglicemizzanti (tolbutamide, clorpropramide, etc.): aumentato rischio di ipoglicemia, per inibizione del loro metabolismo. Come prevenzione occorre controllare spesso la glicemia ed adattare la posologia dell’ipoglicemizzante

-Anticoagulanti orali: aumento del rischio emorragico

-Paracetamolo (solo con il cloramfenicolo, non con il tiamfenicolo): aumento del rischio mielotossico del cloramfenicolo dovuto ad un notevole prolungamento della sua emivita (per competizione metabolica).

-Alcool: rischio di effetto antabuse

-Citostatici: aumento reciproco delle rispettive mielotossicità.

Modalità di somministrazione e posologia

Per via orale: Posologia giornaliera: 25-50 mg/kg/die, corrispondenti a 2-3 g/die nell’adulto, in 4-6 assunzioni.Per applicazioni locali (sconsigliate): pomata oftalmologica all’1%, colliri allo 0.4-1%.Per via parenterale (cloramfenicolo succinato): fiale da 1 grammo per via ev ed, eccezionalmente, per via im.

La via rettale non è più impiegata. Qualunque sia la via di somministrazione, la terapia non dovrà essere prolungata oltre le 2 settimane. Durante la somministrazione è utile, soprattutto in caso d’insufficienza epatica, di trattamenti prolungati e di associazione ad altri farmaci in grado di provocare interazioni sfavorevoli, effettuare un monitorag-gio settimanale dei tassi sierici di cloramfenicolo (valori di picco: 10-20 mcg/ml; valle: 5-10 mcg/ml), al fine di assicurare dei tassi plasmatici attivi e non tossici. Occorre sospendere l’allattamento in corso di trattamento.